▍再生类注射剂

 

皮肤衰老的原因

 

胶原蛋白和弹性蛋白是人皮肤真皮层和一些皮下组织的重要组成成分，是年轻的皮肤保持紧绷光滑的基础。胶原蛋白和弹性蛋白的含量随着年龄增长而逐年递减，不仅降低了真皮层的厚度和弹性，引起皱纹的出现，还会弱化皮下浅表肌肉筋膜( SMAS) 的功能，加剧皮肤的松弛。SMAS是皮下连续的弹性纤维网络，主要由胶原蛋白和弹性蛋白构成，介导了面部皮肤和表情肌之间的关系^[1]。

 

目前市面上应用较广的玻尿酸、胶原蛋白是只具有物理填充作用，新一代的皮下填充剂如聚左旋乳酸(Sculptra®) 具有生物刺激作用，注射后首先被巨噬细胞、巨细胞等淋巴细胞包裹，在几个月内引起轻微的炎性反应，刺激人体产生新的胶原蛋白和其他结缔组织胶原，而聚左旋乳酸被逐渐降解为乳酸，最终被人体代谢为二氧化碳和水^[2]。

 

市面上的主要产品有童颜针，少女针，婴儿针。2021年以前，中国合规再生类注射医美市场处于空白，伴随着少女针和童颜针等再生注射产品的获批，注射医美市场未来或许将由“填充时代”迈入“再生时代”。

 

表.注射类材料性能对比

图.再生类制剂中国已上市产品及在研产品^[3]

 

▍1 童颜针^[4]

 

童颜针的核心成分为聚左旋乳酸（PLLA），PLLA可生物降解吸收、强度高、可塑性好、易加工成型，广泛应用于外科手术缝合线、牙科、眼科、药用控释系统、人造皮肤、人造血管、骨和软组织缺损部分填充剂、生物可吸收支架等医药学领域以及医疗美容领域的面部和其他特定部位如臀部、胸部的组织填充。

 

PLLA作用原理

 

注射童颜针后，核心成分 PLLA 在皮肤组织内逐渐被水解酶分解，诱导免疫反应-特异性防卫，巨噬细胞吞噬 PLLA，再经过一系列反应，PLLA 的聚合状态和分子结构被破坏，最终被分解为 CO2 和水。聚左旋乳酸填充剂刺激产生的新生胶原主要为Ⅰ型和Ⅲ型胶原。从而起到支撑、美白等效果，使皮肤具有弹性和光泽，达到年轻化的目的。

 

通常需要6~8周的时间胶原才能增生，2~3个月时效果才较显著。童颜针在第一次注射后，需要重复注射来维持较好的效果，一个疗程通常需要3~6次注射，每次间隔4~6周，效果可持续约1~3年。

 

图.童颜针作用原理图^[5]

图.国际童颜针上市产品

 

童颜针市场概况

 

根据 ISAPS，2019 年全球 PLLA 诊疗量 90,259 例，其中美国27,100 例、巴西 20,700 例，二者合计占全球的 53.0%；意大利约 4000 例、墨西哥约 3000例，前四大合计占比约 60.8%。在各国的注射类医美项目中，PLLA 的诊疗量占比很低。2019 年，全球 PLLA 诊疗量占注射类医美的比例为 0.8%，其中美国、巴西占比分别为 1.3%/2.2%。

 

 

国内PLLA 面部填充剂长春圣博玛以及爱美客旗下“医用含修饰聚左旋乳酸微球的透明质酸钠凝胶”获得审批。

 

爱美客童颜针产品特点：医用含修饰聚左旋乳酸微球的交联透明质酸钠凝胶，并通过刺激人体骨胶原再生使老化的肌肤重新富有弹性，达到改善皱纹、提升紧致、增加弹性的效果。相较于传统交联透明质酸钠而言，该产品由于含左旋乳酸微球，可以通过刺激胶原再生机理达到修复皮肤的功效；相较于第一代童颜针Sculptra，该产品由于母液为交联透明质酸钠凝胶，具有良好的容量填充效果；此外，该产品效果时间预计持续18个月，是一款长效填充产品。

 

 

长春圣博玛通过超可控降解聚乳酸微球技术打造出国内首款Ⅲ类医疗器械级“童颜针”——“艾维岚-L viselle”（2021-4-19获批），具有“即时复溶、无结节”的优势，弥补了国内再生市场缺乏童颜针产品的空白。该产品为聚乳酸微球、甘露醇和羧甲基纤维素钠组成的冻干粉，使用前需经 0.9%氯化钠注射液复溶为混悬液。一针的价格在18000元左右。

 

 

根据艾瑞咨询调研数据，市面上流通的针剂正品率只有33.3%，有3.5%的医美用户注射过非合规童颜针，估算对应用户数量及出货量，估计2020年国内童颜针水货已有近10亿出厂规模。

 

童颜针技术难点

 

生产端：颗粒大小，颗粒较大容易产生硬结，初代sculptra硬结率为20%；研究表明，粒径范围在 20-100 μm 的微球不被真皮巨细胞捕获或者穿过毛细血管壁，也不会堵塞注射器针头 ^[6]

 

剂型：粉针+利多卡因+水混合后易形成沉淀，沉淀会增加硬结风险，因此预灌封效果更好；

 

使用端：注射层次更深，因此注射难度相对更高；注射层次过浅，存在结节风险。

 

丨童颜针代表厂家

 

1、Galderma高德美

 

Galderma SA 高德美是Nestlé SA 雀巢与全球最大美容集团L'Oréal SA (OREP.PA) 欧莱雅在1981年成立的合资企业，总部位于瑞士，主要有三大业务部门：医疗美容、消费者护理和处方药。2020年年销售额为30亿美元。2019-2020 年，在美国注射填充市场 Galderma 旗下透明质酸 Restylane占比 28.8%、童颜针 Sculptra 占比 3.1%，合计占比 31.9%；Galderma 旗下 Restylane 为全球首款透明质酸纳填充剂；代理 Ipsen 的两款肉毒素，Azzalure（欧洲版，在欧洲约 16个国家销售）和 Dysport（美国及欧洲以外的部分国家和地区版本），收购 Sculptra。

 

高德美收购历程

 

• Q-Med

 

Q-Med于1987年在瑞典成立，是瑞典著名的玻尿酸制造商，主要致力于透明质酸的商业化研究、生产和销售。曾于1995年开发了世界上第一支稳定透明质酸填充剂Restylane（瑞蓝）。1996年底，瑞蓝2号获得欧洲CE认证通过上市。且于2008年获得中国CFDA批准进入中国市场。

 

2010年12月，瑞典Q-Med公司宣布以9.67亿美元的价格接受瑞士制药公司高德美对Q-Med公司的全资收购。

 

• Collagenex

 

CollaGenex 于1992年成立于美国宾夕法尼亚州，是一家特种药物公司，主要致力于开发和向皮肤医学市场销售专有的创新型治疗药物。

 

CollaGenex 在2006年推出首批经 FDA 批准的系统性产品 Oracea(R)，该产品是用于对红斑痤疮导致的炎症性皮损的特异性治疗的唯一一种口服产品，并已成为红斑痤疮治疗产品市场中的领导药物。

 

2008年，高德美全资收购CollaGenex 公司，将Oracea品牌纳入旗下，与 Galderma 已有的红斑痤疮局部用产品组合形成一个重要补充。

 

• Spirig

 

Spirig创立于1948 年，位于瑞士Egerkingen，是一家开发、生产和营销皮肤美容产品的领先公司。Spirig公司的产品用于治疗日晒病和皮肤屏障功能受损等疾病，其知名品牌包括防晒产品Daylong®和干燥敏感皮肤护理产品Excipial®。

 

2013 年，高德美公司收购Spirig。

 

2014年，雀巢收购了欧莱雅在双方护肤品合资公司高德美（Galderma）中所持有的股份，随后才成立了雀巢皮肤健康公司。据彭博社报道，雀巢当时向欧莱雅支付了超过30亿美元。

 

2019年以102亿瑞士法郎的价格（约合103亿美元）将雀巢皮肤健康业务出售给以殷拓集团和阿布扎比投资局（ADIA）的全资子公司牵头的财团。

 

 

瑞蓝属于颗粒玻尿酸的代表， 2009年获得NMPA认证，2017年瑞蓝升级为瑞蓝2（铂金瑞蓝）。

 

瑞蓝2和瑞瑅同属于小分子玻尿酸用来补充容量、改善饱满度，瑞蓝不含麻药，瑞瑅是瑞蓝的升级版，并且含有麻药，舒适度得到明显的提升。

 

丽瑅、丽多同属于大分子玻尿酸，用来进行面部支撑塑形、提升，丽多是丽瑅的升级版，且含有麻药，不但保留了原有的支撑特性，而且提升了舒适性。

 

唯瑅属于微小分子玻尿酸，定位在肌肤焕活，因为颗粒更微小，所以可以真正做到真皮层注射，达到持久改善皮肤水润度的目的^[7]

 

Sculptra 塑然雅是全球首款 PLLA 填充剂。2004 年 8 月，Sculptra 获 FDA 批文，用于治疗HIV 病人的面部脂肪萎缩（Facial Lipoatrophy in HIV Patients）。2009 年 7 月，Sculptra获 FDA 批文，用于鼻唇沟和其他面部褶皱的矫正。全球注射量超数十万剂。

 

 

2、韩国RegenBiotech, Inc

 

AestheFill爱塑美童颜针最早于2014年4月22日获得韩国食品药品监督管理局（KFDA）的审批并上市销售。目前产品已经获得欧盟CE认证，在全球68个国家进行销售。

 

相比于法国Sulptra和墨西哥Derma veil在前期溶解时间上比较久， Aesthefill则可达到速溶的效果，在时效上拥有极强的竞争优势。从成分来看，目前sulptra和Derma veil均采用PLLA为核心材料，而Aesthefill采用PDLLA为核心材料。从注射便捷性来看，PDLLA不会发生针管阻塞的情况。

 

 

2021年AestheFill在中国市场临床数据汇总和预统计分析阶段，预计有望于2023年在中国上市销售。

 

▍2 少女针

 

少女针Ellanse作为新一代面部填充剂，兼具玻尿酸与PLLA的双重功能，号称“童颜针第二代”。核心材料为30%聚己内脂微球（PCL）和70%水性羧甲基纤维素 (CMC) 凝胶。2009年在欧洲上市，目前已经在80多个国家进行销售。

 

少女针作用机理：CMC拥有较好的黏度和弹性，作为PCL微球（25-50μm）的载体，在注射至皮肤后，能够立即的改善皱褶、皱纹，恢复肌肤弹性。在6-8周之内会逐渐地被人体吸收。PCL会持续的作用刺激胶原蛋白的生长，新生的胶原蛋白会逐渐地取代CMC凝胶载体，形成一个持久且自然安全的组织支架，维持时间可长达至少1年以上^[8]。

 

 

图. Ellansé推荐的注射部位

 

Ellansé目前有四个产品型号，分别为Ellansé-S、Ellansé-M、Ellansé-L和 Ellansé-E，预期的体内降解时间分别为 1、2、3 和 4 年，主要通过控制PCL的分子链的长短来维持在体内降解的时间。

 

图.注射剂产品作用时间对比[9]

图.少女针治疗效果展示^[3]

少女针代表厂家

 

1、华东医药

 

华东医药于 2018 年以15.2亿元收购英国Sinclair公司。Sinclair 总部位于伦敦，主要产品包括Ellanse 少女针和 Silhouette 铃铛线。（含利卡多因 Perfectha 透明质酸钠注射剂系列产品也于 5 月获得了欧盟 CE 认证证书，对于产品海外市场推广具有积极作用）2021年少女针Ellanse-S首次获批，于 2021 年下半年在中国大陆正式上市销售。

 

2021年2月7日，以6500万欧元股权对价款及最高不超过2000万欧元销售里程碑付款，收购西班牙能量源型医美器械公司High Tech公司100%股权。

 

图.华东医药医美业务发展历程^[10]

 

表.华东医药医美产品^[6]

 

▍3 微晶瓷CaHA

 

微晶瓷的主要成分为由 70%的半固态凝胶和 30%的羟基磷灰石钙微球组成。羟基磷灰石钙是人体内固有成分，生物相容性良好，在矫形术、神经外科、牙科、耳鼻喉科和眼科中有超过 20 年的应用史。较适于填充骨性结构。

 

微晶瓷形成过程、作用机理及应用

 

• 半固态凝胶是由 25～45μm 羟基磷灰石悬浮于主要由水和甘油组成的凝胶载体上形成的，通过添加少量的羧甲基纤维素钠形成凝胶结构^[11]。

 

• 注射填充后，经过一段时间的吸收和代谢，起初作为载体的羟甲基纤维素钠凝胶被分解掉，诱导组织细胞和成纤维细胞反应，促进胶原和弹性蛋白的形成进而成为新的支架，注射后的4周时间开始有胶原蛋白的合成。

 

• CaHA具有高粘弹性，未稀释的CaHA非常适合于骨膜上、真皮下和真皮深层植入，稀释后也可以用于更浅的真皮注射，如手臂、腹部和大腿注射用少量利多卡因稀释的 CaHA 后，皮肤紧致度和外观有显著改善^[12]。

 

图.微晶瓷作用机理^[13]

 

2006 年微晶瓷（Radiesse 瑞得喜）通过美国 FDA 认证，首次被批准作为注射美容填充剂应用于“面部皱纹”以及“HIV 相关的面部萎缩”的治疗。随后于 2009年，微晶瓷再次得到进一步的认证和批准，由此开始大范围应用于越来越多的整形美容治疗^[14]。截止目前全球销售超过1,000万支，但是该产品并未在中国大陆上市。

 

微晶瓷代表厂家

 

1、Merz （梅尔兹）

 

公司成立于1908年，家族性企业创办于德国法兰克福。主要研制并生产处方产品，专门治疗神经病、皮肤病以及足科病。将业务分为三大主要板块：Merz Aesthetics、Merz Therapeutics、Merz Consumer Care。目前旗下主打产品有Belotero®、Anteis Range、NEOCUTIS、RADIESSE®、ULtherapy、Botulinum Toxin等。

 

发展历程

 

• Bioform

 

BioForm 创立于2000年的美国加州，是一家开发美容医疗用品的公司。生产的产品包括除皱用的Radiesse（微晶瓷）。

 

2010年，Merz 以2.53亿美元的价格完成了对BioForm的收购，之后BioForm被重新命名为Merz Aesthetics。

 

• Glytone

 

Glytone创立于1943年，是一个致力于研发果酸护肤产品的美国品牌。在1992年，Glytone研发生产出仅限临床医生使用的高效活肤的果酸产品，并成立Genesis Pharmaceutical 公司对产品进行上市销售。

 

2002年，世界第二大药妆研发商和法国第二大私营制药集团Pierre Fabre 公司收购Genesis，同时取得Genesis公司旗下皮肤美容品牌Glytone®的拥有权。

 

2012年， Merz的法国Pierre Fabre公司就Glytone品牌产品达成销售合作协议，Merz成为glytone品牌透明质酸产品的全球代理商。

 

• Ulthera

 

Ulthera成立于2004年，是全球顶级医疗设备公司，专注于开发超声波美容仪器，是位列财富500强医疗器械公司及制药公司。

 

2009年，Ulthera公司生产的Ultherapy®系统获得美国FDA批准上市，FDA批准的第一台超声波医美设备，有助于拉提眉部、颈部、下颚的肌肤，还能改善胸部线条与皱纹的外观。

 

2014 年 7 月，Ulthera公司 被 Merz以6亿美元的价格收购。

 

• Neocutis

 

Neocutis由瑞士洛桑大学的医学家、生物学家于2002年联合成立。

 

2004年推出第一款面霜，主打生物修复科技。之后，Neocutis陆续向市场投放若干高科技护肤产品。

 

2013年7月，Merz制药收购了总部位于瑞士的Neocutis 。

 

• Anteis

 

Anteis成立于2003年，总部设在瑞士日内瓦州，专注于透明质酸类器械产品的研究开发，产品涉及眼科、骨科及美容皮肤科。其透明质酸皮肤填充剂、皮肤年轻化注射设备已在世界93个国家地区上市。

 

2004年，Merz公司和Anteis签订销售协议，以Belotero®品牌的名义在多个国家销售Anteis开发的一系列皮肤填充剂。

 

2013年，Merz正式收购Anteis公司。

 

▍4市面注射产品价格一览

 

 

参考资料：

[1]周露琪,马刚,林晓曦.超声刀在微创美容中的应用[J].组织工程与重建外科,2021,17(01):86-89.

[2]张译心,罗倩,梁瀚文,陈建林,赵楠,何斌.注射用聚左旋乳酸微球体内可促胶原再生[J].中国组织工程研究,2022,26(34):5448-5453.

[3]资料来源：财通证券

[4]资料来源：中信证券

[5]图片来源：网络公开资料整理、春雨医生，如侵权联系删除

[6]RAMAZANI F, CHEN W, VAN NOSTRUM CF, et al. Formulation and characterization of microspheres loaded with imatinib for sustained delivery. Int J Pharm. 2015;482(1):123-130.

[7]资料来源：知乎-郭实落，整形医生

[8]de Melo F, et,al. Recommendations for volume augmentation and rejuvenation of the face and hands with the new generation polycaprolactone-based collagen stimulator (Ellansé®). Clin Cosmet Investig Dermatol. 2017 Nov 8;10:431-440.

[9]资料来源：http://www.360doc.com/content/20/0326/13/32398418_901787200.shtml

[10]资料来源：华东医药官网，浙商证券

[11]acovella PF.Use of calcium hydroxylapatite (RadiesseR) for facial augmentation[J].Clin Interv Aging,2008,3( I):161-174 ↑

[12]Goldie K, et,al. Global Consensus Guidelines for the Injection of Diluted and Hyperdiluted Calcium Hydroxylapatite for Skin Tightening. Dermatol Surg. 2018 Nov;44 Suppl 1:S32-S41.

[14]资料来源：radiesse香港官网

[15]孔祥峰,吕长胜.微晶瓷注射隆鼻术研究进展及并发症防治[J].中国医疗美容,2016,6(12):94-98.

 

作者：杜福崇

审核：晓柏