纳米药物指利用纳米制备技术将原料药等制成具有纳米尺度的颗粒，或以适当载体材料与原料药结合形成具有纳米尺度的颗粒及其最终制成的药物制剂。其活性成分或载体粒子的尺寸是纳米药物的首要特征，也是药物所呈现纳米效应的重要基础。在2021年新出的《纳米药物质量控制研究技术指导原则（试行）》中指出纳米药物的最终产品或载体材料的外部尺寸、内部结构或表面结构具有纳米尺度（约100 nm以下），或最终产品或载体材料的粒径在1000nm以下，且具有明显的尺度效应。大量的研究表明，当药物颗粒的粒径在10-1000nm之间时，纳米药物的理化性质、药效动力学（pharmacodynanfics,PD）、药代动力学（pharmaeokineties,PK）的特征方面已呈现出与常规制剂明显的差异。

纳米药物其核心是药物的纳米化技术，包括药物的直接纳米化和纳米载药系统。前者通过纳米沉淀技术或超细粉碎技术直接制备纳米药物颗粒；后者则通过将药物溶解、分散、包裹、吸附、偶联等方式与载体结合成为纳米分散体。药物经纳米化后，其物理化学性质以及生物学特性等发生改变，从而影响药物的吸收、分布、代谢和排泄，最终实现增强药物疗效、降低药物不良反应、提高药物效果等目的（如图1）。

图1纳米药物生物效应的基础^[1]

由于颗粒的纳米级，纳米药物可以直接与靶细胞或病变细胞发生内吞作用，从而提高疗效^[2]。纳米药物基本分为两大类：药物纳米化、纳米药物载体。

1 药物纳米化

药物纳米化指采用特定制备方法直接将原料药等加工成纳米尺度的颗粒，然后再制成适用于不同给药途径的不同剂型。其中，常以药物活性物质为原料，通过自上而下、自下而上或其它方法制备相应的药物纳米粒。自上而下常通过研磨或均质等方法，将难溶的大颗粒药物分散成小颗粒，无需有机溶剂；自下而上常将难溶性药物溶解于良溶剂后与其不良溶剂混合，并通过适当方法控制析出颗粒的大小和分布^[3]，常见的纳米化的药物为纳米混悬液(nanosuspension)。

优势：粒子小、比表面积大,可促进溶出,提高生物利用度；与其他纳米给药系统相比载药量大,适合大剂量给药,同时高载药量可减少给药体积,对只能小体积给药的肌注和眼部给药有重要意义。

代表：二丙酸倍他米松（至上而下）—用于治疗皮肤炎症和瘙痒症，如红斑狼疮等、布地奈德（至下而上）—用于支气管哮喘和哮喘性慢性支气管炎。

2 纳米药物载体

纳米药物载体是指以天然或合成的高分子聚合物（以下简称聚合物）、脂质材料、蛋白类大分子、无机材料等作为药物递送的载体材料，基于特定的制备工艺，将原料药包载、分散、非共价或共价结合的方式与纳米载体结合形成的具有纳米尺度的颗粒。主要分为四类：基于脂质体的纳米颗粒、聚合物纳米颗粒、无机纳米颗粒和天然载体纳米颗粒^[4]。

⑴ 基于脂质体的纳米颗粒(nanoliposome)

基于脂质体的纳米颗粒是研究最多的纳米药物载体之一，它是一类具有双分子层结构的球状载体，直径在25～1000nm范围内（图2）

优势：既可以包载水溶性药物又可以包载脂溶性药物；具有可修饰性；增强药物靶向性；延长药物作用时间、提高药物稳定性；有助于克服多药耐药性；降低药物不良反应等。

不足：不稳定，易水解；易发生自动氧化，导致膜的流动性降低、药物渗流，聚集沉淀后产生毒性。

代表：Patisiran—2018年8月10日经FDA批准了首个RNAi（干扰/沉默RNA）新药，用于治疗淀粉样多发性神经病变(FAP)，Patisiran可以选择性降解mRNA避免毒性蛋白的合成。

图2 纳米脂质体结构（左）、包载核酸的纳米脂质体（右）^[5]

⑵ 聚合物纳米颗粒

a 纳米囊：属于膜壳型，药物包裹在内部（图3）

优势：聚合物外壳可增加所负载蛋白质和核酸的稳定性，使其免受蛋白酶和核酸酶的降解；可通过筛选不同功能单体或交联剂来调控纳米胶囊的性质，如表面电荷、长循环性和可降解性等；直径约30 nm的纳米胶囊有利于延长血液循环时间^[6]。

不足：包封率与载药量低，对缓释系统内药物的不同释放程度和速度的研究不充分。

代表：白蛋白结合型紫杉醇—由美国生物制药公司塞尔基因（Celgene）研制，于2005年由FDA批准用于乳腺癌、非小细胞肺癌、胰腺癌的治疗。

图3 纳米囊的模型结构

b 纳米球：药物吸附或偶联在纳米球表面或溶解、包封在实心球中（图4）

优势：所使用的聚合物具有高度的生物相容性和降解性，通过对聚合物的修饰来降低蛋白质的非特异性吸附，进而增强血液长循环。

不足：单分散性不好，制备过程中使用有机溶剂可能带来毒性^[7]。

代表：醋酸亮丙瑞林缓释微球—用于子宫内膜异位症、子宫肌瘤、绝经前乳腺癌、前列腺癌的治疗；利培酮缓释微球—治疗急性和慢性精神分裂症以及其它各种精神病性。

图4 纳米球代表缓释微球的药物释放过程

⑶ 无机纳米颗粒

一类具有多种形态、粒径范围在1-100nm的纳米粒，不仅可以进行表面修饰，还可通过不同方式与药物分子结合，例如静电相互作用、疏水相互作用、基团的共价键等。

存在形式：碳纳米材料（氧化石墨烯）、金纳米粒、磁性纳米粒、二氧化硅纳米粒、钙纳米材料、半导体材料组成的量子点QD等。

优势：合成简单；具有较高的比表面积；表面可修饰；有良好的生物相容性；具有光热和光动力效应；与各种配体和生物分子可以较好兼容；具有不同药物装载的尺度；有良好的荧光特性（QD）。

不足：体内清除率低；可能存在长期的潜在毒性；诱导细胞毒性（QD）。

代表：Feraheme ® —2015年1月经FDA批准由美国罗克韦尔医疗公司开发，是一种铁替代产品；Aurmine（CYT6091）—由Cytimmue Sciences公司研发，将附着有TNF分子的金纳米颗粒携带到肿瘤中以破坏其血管，后续的开发中金纳米颗粒除附着TNF分子外还携带紫杉醇。

⑷ 天然纳米颗粒

a 纳米抗体[8]：无轻链及CH1区，只包含一个重链可变区（VHH）和两个常规的CH2、CH3区，是天然的失轻链抗体（图5）。

优势：分子小，可穿过血脑屏障；具有抗原结合能力；能够结合多个靶标，如抗体、分子或药物（ADC）。

代表：Caplacizumab—首个获批的纳米抗体药物，是赛诺菲旗下Ablynx公司研发的一种纳米抗体。通过与vWF蛋白结合，防止凝血的发生，可以治疗成年获得性血栓性血小板减少性紫癜。

图5 天然纳米抗体结构（左）克隆纳米抗体可变区之后与其他抗体的结合（右）

b 细胞膜

将含有肿瘤抗原信息的肿瘤细胞膜和含有佐剂信息的细菌内膜包裹于聚合物PLGA纳米颗粒表面，如疫苗[9]（后文会详细介绍）

c DNA结构

通过合理设计和生产DNA纳米结构，对其大小、形状和空间进行准确的控制。利用DNA折纸来构建一个能够克服药物运送不确定的DNA纳米机器人，它可以控制药物的释放，直到与标记物相互作用而触发。

代表：DNA折纸（后文会详细介绍）^[10]

参考资料：

[1] 资料来源2007年版的《纳米药物》一书

[2] J.K. Patra, G. Das, L.F. Fraceto, E.V.R. Campos, M.D.P. Rodriguez-Torres, L.S. Acosta-Torres, L.A. Diaz-Torres, R. Grillo, M.K. Swamy, S. Sharma,S. Habtemariam, H.S. Shin, Nano based drug delivery systems: recent developments and future prospects, J. Nanobiotechnol. 16 (2018) 71.

[3] 资源来自药品审评中心《纳米药物质量控制研究技术指导原则》试行）》.

[4] Mitchell MJ, Billingsley MM, Haley RM, Wechsler ME, Peppas NA, Langer R. Engineering precision nanoparticles for drug delivery. Nat Rev Drug Discov. 2021 Feb;20(2):101-124.

[5] 图片来源：香港环球分析测试仪器有限公司北京办事处网站

[6] Yan M.,Du J. J.,Gu Z.,Liang M.,Hu Y.F.,Zhang W.J.,Priceman S.,Wu L.L.,Zhou Z.H.,Liu Z.,Segura T.,Tang Y.,Lu Y.F.,Nature Nanotechnology,2010,5( 1) ,48—53

[7]梁静茹, 权维燕, 李思东,等. 纳米药物载体在医药领域应用的研究进展[J]. 山东化工, 2019, 048(019):78-81.

[8]资料来源：Ablynx官网

[9] Chen L, Qin H, Zhao R, Zhao X, Lin L, Chen Y, Lin Y, Li Y, Qin Y, Li Y, Liu S, Cheng K, Chen H, Shi J, Anderson GJ, Wu Y, Zhao Y, Nie G. Bacterial cytoplasmic membranes synergistically enhance the antitumor activity of autologous cancer vaccines. Sci Transl Med. 2021 Jul 7;13(601):eabc2816. 

[10] [1] Li S , Qiao J , Liu S , et al. A DNA nanorobot functions as a cancer therapeutic in response to a molecular trigger[J]. Nature Biotechnology, 2018, 36(3).