外周血管介入器械2——介绍3种外周动脉疾病介入治疗器械行业分析

外周血管介入器械2——介绍3种外周动脉疾病介入治疗器械

发布时间：2023-07-10 10:18:39浏览次数：

【临床分类】 【应用领域】 【作者】DU

导读

和义广业【行业分析】之外周血管介入器械，PAD的腔内治疗技术多种多样，有普通球囊扩张（POBA）、金属裸支架植入（BMS）、斑块切除术（Atherectomy）、导管溶栓术（CDT）、机械吸栓术（PMT）、覆膜支架植入（Covered-stent）、药物涂层球囊（DCB）、生物可降解支架等。本文主要介绍药物球囊扩张导管、外周支架以及动脉血管减容产品。

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一、外周动脉药物球囊扩张导管

全球首款药物涂层球囊（DCB）产品于2009年在欧洲上市。球囊扩张导管主要由球囊、导管和导丝组成。DCB目前已获国家药监局批准用于治疗冠状动脉疾病、下肢动脉疾病(LEAD)和透析患者动静脉通路增生。

与经皮腔內血管成形术（PTA）球囊相比，DCB涂有的抗增殖药物，如紫杉醇或雷帕霉素，脂溶性紫杉醇常用于大多数商用DCB，原因是目前水溶性的雷帕霉素组织吸收率低，并且在组织中保留时间较短1。球囊膨胀时将药物释放至血管壁，阻止细胞分裂，限制再狭窄或阻止内皮细胞再生长。DCB的作用机理如下图所示：

DCB的主要核心区别在于使用何种药物以及如何将其附于球囊表面。一套理想的药物递送系统需要具备如下特点：

(i)于球囊达至靶病变前有效将药物固定在适当位置，因此药物不会容易被血流冲洗；

(ii)于球囊一经到达病变靶区时迅速将药物由球囊表面转移至血管内膜，从而缩短手术时间；

(iii)在靶病变中长期持续释放适当剂量药物，从而确保起有抑制内膜增生的长远疗效。

二、外周药物球囊审评关注要点2

外周血管用紫杉醇 DCB 产品的安全性相关技术审评关注点为微粒、药物释放、药物代谢和临床不良事件（死亡、截肢、靶病变的血运重建）发生率。

截止到2023年6月28日NMPA批准上市的DCB产品如下表所示（药物涂层均为紫杉醇）3：

对于球囊扩张导管类产品，首先应符合强制性行业标准 YY0285.1 《血管内导管一次性使用无菌导管第1 部分：通用要求》和YY0285.4 《血管内导管一次性使用无菌导管第4部分：球囊扩张导管》的相关要求。其次，国家药品监督管理局发布实施了《球囊扩张导管注册技术审查指导原则》。

由于 DCB 中含有紫杉醇涂层，还应对涂层的相关性能进行设计验证，建议对紫杉醇鉴别、涂层外观、紫杉醇含量和均匀性、杂质、紫杉醇体外释放、紫杉醇在球囊上的分布均匀性、微粒数量、微粒定性分析等项目进行深入的实验室研究。

DCB 脱落的微粒包括两种：一是产品自身产生微粒，即球囊表面的药物涂层在产品输送、扩张、回撤过程中脱落产生的微粒，主要包括药物和载体；另一种是生产过程中引入的不溶性微粒。

紫杉醇涂层 DCB 在血管内到达靶病变前以及球囊扩张过程中会因涂层脱落产生微粒，未进入血管壁的微粒可能会导致循环系统远端栓塞。FDA 已批准的紫杉醇 DCB（6 mm×80 mm）微粒测定结果如下表所示4。

根据《中国药典》对静脉用注射剂中不溶性微粒大小及数量的要求，采用光阻法测定时，≥10 μm 的微粒不超过 6000 粒，≥25 μm 的微粒不超过 600 粒。虽然不同研究者采用的方法不同，但测定结果均显示紫杉醇 DCB 产生的微粒数量不符合药典要求。

体外药物释放---体外药物释放研究在血管模型中进行推送、球囊扩张、球囊卸压、回撤，测定各步骤释放的药量以及残留药量，进而评估进入体内以及血管壁的药量，得出药物利用率。DCB 需要在球囊扩张时释放足量的药物且药物能进入血管壁，要求输送、回撤过程的药物损失以及球囊上残留的药物尽可能少。同时还需要研究未进入血管壁的药物去向。

动物实验---药物在体内的释放及代谢是需要额外关注的内容，是动物试验的评价重点。用动物试验评估进入血管壁的药量更具参考意义。药代动力学重点关注血液、靶血管以及远端组织中的药物浓度变化情况。

临床评价---临床安全性评价指标一般为不良事件发生率，包括死亡、截肢、靶病变的血运重建。我国已上市产品公开审评报告显示，试验组与对照组在上市前临床试验截肢率差异没有统计学意义，但靶病变血运重建率 DCB 试验组明显低于对照组。

目前上市前的临床试验未能随访 2 年以上，在远期安全性评价方面尚无充足的数据，留待上市后继续研究。

三、外周动脉支架

外周动脉支架分为球扩张支架和自扩张支架，球扩张支架主要应用于不会有明显变形的血管部位；而自扩张式支架是目前外周介入治疗中应用最多的支架，使用激光雕刻镍钛超弹合金管，材料的超弹性优异，在很小的鞘管内不会发生塑性变形。

由于支架在股浅动脉和腘动脉需要承受巨大的变形，因此自扩张支架在下肢动脉面临最大的问题是易发生疲劳断裂。针对股浅动脉，建议植入具有高耐疲劳性能的镍钛支架，而针对腘动脉，则不建议植入支架。

通过NMPA查询外周血管支架系统获批的厂家如下表所示：整体趋势来看，国产支架产品较少，以进口产品为主，另外现有上市产品更多是针对下肢动脉疾病，主要原因是下周疾病患者基数较大。国产厂家目前仅有心脉医疗有相关的下肢动脉支架产品。同时国外公司适用的适应症也相对更加丰富。

通过检测关键词“血管支架”“支架系统”“自膨式”“药物洗脱”“外周支架”“球囊扩张”，截止到2023年7月4日不完全统计，适用于外周动脉疾病的支架，不包含胸主动脉腹主动脉支架进口及国内公司共有39张注册证，其中国产3张注册证，心脉医疗、迈迪顶峰以及先健医疗各一张注册证。

四、外周血管减容产品5

减容技术可按减容成分的不同分为以去除血栓成分为主的技术（导管溶栓术、血栓抽吸术等）和以去除硬化斑块成分为主的技术（斑块旋切术、激光消融术等）6。导管溶栓术、血栓抽吸术等在外周静脉疾病中具体展开。

斑块旋切术是指在血管腔内，用高速旋磨钻头切除血管壁斑块组织或将斑块研磨乳化成微小颗粒，以达到消除或减轻管腔狭窄、拓宽管腔的微创技术。斑块旋切术的优势有以下几方面7：

（1）无异物植入，高效旋切、扩大管腔、增加血流；

（2）对于血管合并狭窄、钙化效果明显优于PTA；

（3）无气压伤；

（4）可同时用于多个闭塞部位，费用省；

（5）为后期保留更多治疗方案。

1.HAWK 系统（美敦力）

定向斑块旋切系统是最早进入中国市场的斑块旋切设备，SilverHawk 是其第一代产品。优势主要体现在体内不留存异物和可重复操作。SilverHawk 斑块旋切术的远期通畅率并不能令人满意，特别是对于长段完全闭塞性病变的患者。

HAWK 系统的新一代产品 TurboHawk 进入中国市场，其在刀头设计、驱动方式、转速等方面做了改进，使切割效率提高，对严重钙化病变同样有效。

HawkOne：是最新型号，拥有适合所有类型钙化斑的刀片以及两种不同长度锥形收集导管型号，有导致远端血管栓塞的风险，可在栓塞保护装置存在的前提下使用，该设备的血管鞘管兼容性为6 -7 F。

图 HawkOne 定向旋切系统零件

2.Pantheris 定向斑块切除系统

Pantheris 系统（美国 Avinger 公司）是结合光学相干层析成像（optical coherence tomography，OCT）光纤技术与导管穿通技术的定向斑块旋切系统（全球第一款）。操作者利用 Pantheris 系统在 OCT 技术引导下，使用光成像方式将血管腔内情况呈现到显示屏上。

根据指引明确方向，借助腔内斑块穿通设备推进螺旋楔槽，结合血管内成像系统使旋切导管直达斑块所在部位，定向清除管腔内的偏心斑块，保留管壁内正常结构，在提升旋切效率的同时还降低对正常管壁的损伤。Pantheris 系统应用 OCT 发射光波进入血管壁，接受回波能量形成重建图像，成像速度较IVUS 快，且图像分辨率高，重建出的 3D 图像可更好地辅助术者完成精准的旋切手术。

3.JetStream 斑块切除系统（波士顿科学）

JetStream 斑块切除导管是兼具斑块旋切和血栓抽吸的装置，对新鲜血栓、陈旧血栓、硬化斑块等均有减容作用，适合于股腘动脉各种性质和长度的病变。但由于存在导致动脉破裂的风险，不适用于内脏动脉、髂动脉和严重偏心性病变。

4.轨道斑块旋切（Orbital atherectomy，OA）

2023年2月，雅培宣布8.9亿美元收购外周介入旋磨龙头企业Cardiovascular Systems, Inc（CSI）。

旋磨术指使用带有超高速旋转的转头（镶嵌有“钻石颗粒”的橄榄形转头、一般直径大小在1.25~2.5mm之间）将动脉内粥样硬化斑块、钙化组织碾磨成极细的微粒，旋磨可将斑块磨成小的颗粒，大小＜5 μm（红细胞6～8 μm），微颗粒可被人体吞噬细胞系统降解，从而将阻塞的血管腔的斑块消除，适用于严重钙化病变。旋磨产品可以实现差异切割，磨头可以区分斑块和健康有弹性的血管，质地较弱的组织在旋转的磨头下能发生偏移而不易受损，缺乏弹性的斑块会被优先切割。

旋磨的意义在于对血管阻塞病变进行预处理。旋磨产品的意义和价值在于可以帮助医生获得更均匀且更大的管腔，旋磨过程中也会在钙化斑块内引起小裂隙，增加病变的顺应性和对PTA的反应性故可以明显降低撕裂的发生率，提高手术的成功率。

（1）OAS泵

OAS泵直接悬挂在静脉输液架上，为Diamondback 360旋磨系统提供电力和泵动机制

（2）ViperSlide润滑剂

是一种独家润滑剂，与CSI公司的轨道旋磨系统配合使用。Viperslide可增加润滑性，减少旋磨系统驱动轴和ViperWire Advance导引导丝之间的摩擦。

ViperWire Advance和弹性尖端ViperWire Advance冠脉导引导丝

ViperWire Advance和弹性尖端ViperWire Advance导引导丝专为Diamondback 360冠状动脉OAS设计，便于将产品送入血管进行轨道旋磨操作。

5.准分子激光消融术8

准分子激光消融术是通过准分子激光的光热效应、光压效应、光化学效应使血管内部斑块和血栓成分吸收光能发生断裂，消蚀成 25 μm 以下的分子碎片，从而达到血管减容的目的。氯化氙（XeCl）激光的波长（308 nm）最易被粥样斑块与血栓吸收，所以选择作为治疗的首选激光波长。

FDA 批准准分子激光消融术作为治疗支架内再狭窄（ISR）的唯一减容方式。准分子激光消融术还适用于股腘动脉完全闭塞性病变、长段病变、合并血栓成分的病变等，也适用于小腿动脉的治疗；但对于严重钙化病变的效果欠佳。但准分子激光有造成血管壁撕裂和夹层形成的可能，尤其对于小腿动脉病变，更容易出现穿孔、出血等并发症。

科罗拉多斯普林斯( Spectranetics) 公司旗下的三款准分子激光技术的纤维外周动脉切除术导管( Turbo-Elite、Turbo-Power 和Turbo-Tandem) 适用于新发病灶和支架内狭窄的病灶，Turbo-Elite 可在跨关节闭塞病变处使用，可以选择性地使用不同规格的导丝。激光灼噬斑块而无须旋转或切割表面，导管将紫外线辐射脉冲传输到目标病变。由于血液中的血红蛋白会干扰激光的传递，在激光激活之前和激活过程中，需要同时注入0.9%氯化钠注射液冲洗腔内。

参考文献：

[1] 资料来源：先瑞达招股说明书

[2] 张向梅,程茂波,刘威.外周血管用紫杉醇涂层球囊扩张导管的技术审评关注点[J].中国血管外科杂志(电子版),2022,14(03):252-255.

[3] 资料来源：NMPA中心网站

[4]YOUNG M. Advisory Committee Panel Pack ELUVIATM Paclitaxel-Eluting Stent System［R/OL］. 2019-05-15 ［2021-09-01］. https://www.fda.gov/media/127704/download.

[5] 蒋小浪,董智慧,符伟国.减容技术在外周动脉疾病治疗中应用进展[J].中国实用外科杂志,2020,40(08):973-976.DOI:10.19538/j.cjps.issn1005-2208.2020.08.15.

[6] 张秀军,刘存发,陈爽.下肢动脉硬化闭塞症的减容治疗[J].中国血管外科杂志(电子版),2021,13(04):306-308.

[7] 资料来源：新疆自治区人民医院血管外科的管圣教授

[8] 徐坤,马博,叶志东.准分子激光消融术在下肢动脉粥样硬化疾病的治疗进展[J].中国血管外科杂志(电子版),2021,13(03):268-271.

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作者：DU

排版：大大怪

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