导 读

和义广业【行业分析】之重组胶原蛋白，本篇主要针对皮肤衰老的分子机制与抗衰方法，详细介绍皮肤结构组成机器功能、成纤维细胞、皮肤的衰老分子机制以及面部抗衰的类型。

 

本篇共 3366 字，阅读时间预计 3 分钟

 

（一）皮肤结构组成机器功能

皮肤是人体最大的器官组织，皮肤作为人体最大的器官，将机体内部与外界环境分隔开，并参与调节水分、维持体温、感受刺激等活动来维持机体稳态。皮肤共有三层结构：表皮、真皮和皮下组织。如下图所示为皮肤结构组成¹：

1、表皮层厚度约0.2mm，具体分为五层²：

• 角质层，保护皮肤，抗摩擦，防止体内组织液向外渗透，防止体外化学物质和细菌入侵。角质层细胞新生脱落周期平均是28天，因此，去角质及需要做皮肤浅层抗衰项目频次基本都是1月/次左右；
• 透明层：主要分布在手掌、脚掌。可以防止水分流失，呈无色透明状，光线可以透过。
• 颗粒层：它可以防止异物侵入，过滤紫外线，逐渐向角质层演变；
• 棘层：与基底层合成生长带，表皮中最厚的一层，细胞间有空隙，储存淋巴液，供给细胞营养；

• 基底层：位于表皮最深处，具备分裂复制能力，当表皮破损，基底层细胞就会增长、修复，皮肤不留瘢痕。细胞繁殖再生和部分新陈代谢在此层进行。此层中还含有黑色素细胞，位于表皮真皮交界处，黑色素细胞是对我们肤色具有决定作用的细胞；

2、真皮层主要由细胞外基质（ECM）和成纤维细胞组成，其他细胞还包括组织细胞、肥大细胞和真皮树突细胞等免疫细胞，以及内皮细胞和皮肤附属器³。真皮通常厚度<2毫米，但可能厚达4毫米（背部）。

• 真皮有两个不同的区域：浅层乳头状真皮和深层网状真皮。在真皮乳头层中发现散布有弹性纤维的小直径胶原纤维（平均 38000 nm）。网状真皮主要由大直径胶原纤维（平均 80000 nm）组成，其堆积密度较低，并组织成分支弹性纤维的大交织纤维束
• 胶原纤维是 ECM 的主要成分，占皮肤干重的75%，并提供拉伸强度和弹性。在人体皮肤中，I型胶原蛋白占胶原蛋白总量的80%至90%，III型胶原蛋白占8%至12%，V型胶原蛋白占<5%。正常情况下，真皮深处的胶原蛋白束尺寸会增大；
• 弹性纤维是构成真皮 ECM 的另一种纤维成分。弹性纤维在拉伸或变形后使皮肤恢复到其正常形态；

• ECM 的其他成分是蛋白聚糖 (PG) 和糖胺聚糖 (GAG)，无定形状态，包围并嵌入真皮中的纤维和细胞基质元素。虽然含量只占真皮干重的0.2%，但它们吸收的水分高达其体积的1000倍，在调节真皮的水结合性和压缩性方面发挥作用；

3、皮下组织主要由疏松结缔组织组成，根据部位的不同，结缔组织会形成滑动层或大袋脂肪组织，从而隔离和保护皮肤，皮下组织富含蛋白聚糖和糖胺聚糖，可吸引液体进入组织，使其具有粘液样特性⁴。皮下组织在脂肪稳态中具有重要作用，富含 G 蛋白偶联受体，可调节脂肪分解、脂联素和瘦素分泌⁵。

 

（二）成纤维细胞

成纤维细胞是真皮主要细胞成分，负责纤维和ECM中蛋白的合成和降解。它们的功能以及与环境的相互作用对于了解真皮衰老的分子机制非常重要。研究显示，胶原蛋白的整体水平下降(主要是I和III)与成纤维细胞胶原蛋白合成的减少以及基质金属蛋白酶(MMPs)的增加有关⁶。

成纤维细胞主要分为分布于真皮浅层的乳头状成纤维细胞（Papillary Fibroblasts，Fp） 和位于真皮深层的网状成纤维细胞（Reticular Fibroblasts，Fr），两者差异极大⁷。

	Fp	Fr
位置	表皮层下真皮乳头层约300~400μm 间	分布在真皮乳头层血管网下真皮网状层
形状	梭形，细胞排列紧密	扁平，细胞排列松散、间隙大
分泌物	VEGF、基质金属蛋白酶 1、肌腱蛋白 C及核心蛋白聚糖为主	基质金属蛋白酶 3、肌腱蛋白 X及多能蛋白聚糖为主
胶原	分泌I、III型胶原纤维，真皮乳头层中胶原纤维纤细,以III型胶原为主,特异性表达XII 、XVI 型胶原	真皮网状层则是I型胶原及III型胶原组成为主，有IV型胶原分布
弹性蛋白	较少弹性纤维使纤维呈微丝分布	较多弹性纤维，使弹性纤维微丝汇聚成较粗的纤维
增殖能力	分化能力较强	具有更强大的收缩能力
功能	在皮肤发育中促进毛囊形成， 在创伤诱导下促进毛囊再生	维持皮肤结构，在创伤愈合过程中促进瘢痕性愈合

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

（三）皮肤的衰老分子机制

皮肤老化一般有两种表现形式，自然老化和光老化。

• 自然老化主要指随着年龄的增长，由机体内存在的如遗传、内分泌及免疫功能等不可抗拒因素引起的老化。自然老化的外在表现为皮肤变得薄且扁平、干燥、弹性降低，分子生物学水平上的表现为细胞外基质普遍萎缩，成纤维细胞数量减少，胶原蛋白和弹性蛋白水平降低⁸。

• 光老化主要由于紫外线的作用，加重了自然衰老的进程，气候变化以及环境污染等对皮肤光老化也有一定的影响。光老化的皮肤外在表现为皱纹、松弛、粗糙、色素沉着、肤色不均匀等，表皮厚度增加，结缔组织改变。光老化皮肤的关键特征是表皮-真皮结合处下方无定形弹性蛋白物质的积累⁹

在衰老进程中，真皮层发生的老化退行性变化最为明显，主要影响真皮乳头层，致使其结构明显变化，表现为 Fp 表达减少，导致表皮与真皮乳头层交界处的棘状突出结构明显减少，表皮真皮交界区平坦、真皮乳头萎缩¹⁰。

研究指出，衰老皮肤的共同生物学特征是细胞老化和对表皮和真皮-表皮连接点的修饰，以及对ECM的整体降解，从而导致胶原蛋白和弹性蛋白纤维的损害。

如下图所示是老化的分子机制¹¹：

• 衰老过程中成纤维细胞产生的活性氧 (ROS) 会激活丝裂原激活蛋白激酶 (MAPK) 并诱导转录因子，包括激活蛋白 1 (AP-1) 和核因子-κB (NF-κB)；
• 激活增加基质金属蛋白酶 (MMP) 的表达并抑制转化生长因子-β (TGF-β) 信号传导，进而导致胶原蛋白断裂和胶原蛋白生物合成减少。阻碍成纤维细胞和细胞外基质（ECM）之间的机械相互作用，减小真皮成纤维细胞的尺寸；
• 衰老的成纤维细胞产生更多的ROS，进一步增加MMP的表达并抑制TGF-β信号传导，加速皮肤老化的正反馈循环；

• 在光源性老化中成纤维细胞和巨噬细胞分泌的 MMP-12，弹性组织变性的发生和功能性弹性纤维的减少中起着至关重要的作用；

 

（四）面部抗衰的类型

皮肤衰老给别人最直观的感受是从面部，所以大家努力抗衰的战场主要集中在颈部以上，对于面部抗衰目前可以从5个层次进行，每个层次所用到的方法以及产品也大不相同。如右图所示：

1、日常使用护肤产品主要针对表皮层，针对真皮层，使用可注射产品如：玻尿酸，童颜针，少女针等浅层注射类项目，同时也可以使用光电设备进行治疗；

2、对于皮下浅层脂肪组织，使用溶脂针或者自体脂肪注射进行填充；

3、SMAS筋膜层松弛，主要是浅表的肌腱系统，主要使用超声能量以及射频能量进行刺激达到提拉紧致的效果；

4、对于间隔韧带、深层脂肪、筋膜、肌肉及骨骼等部位更多的使用侵入式手术方式进行抗衰，肉毒素可以作用到肌肉阻断神经递质传导促使肌肉萎缩。

本行研将主要针对注射类轻医美真皮层抗衰项目进行分析，2017年-2021年，我国注射类医美市场规模由206亿增长至424亿元，CAGR为19.7%。目前注射类轻医美市场规模增长较快，玻尿酸、肉毒素占主导，2021年规模占比分别高达51.2%、32.8%。胶原蛋白针剂仅占8.7%。其他类产品如再生医美材料类，童颜针，微晶瓷，少女针等只占有7.3%¹²。

目前国内玻尿酸竞争异常激烈，玻尿酸的主要作用是物理占位，起到补水保湿、支撑、修复、除皱的作用，不能促进细胞生长；玻尿酸属于医美入门级项目，银操作难度和风险性较低，更易被消费者接受；（更多详细玻尿酸资料见公众号文章《轻医美2——透明质酸，一文聊透制备技术、应用、市场及代表产品》）

再生类医美材料通过注射至真皮深层或皮下组织浅层的方式激发自体成纤维细胞分泌胶原纤维和弹性纤维增生。改善皮肤皱纹、松弛、紧实脸部，丰盈面颊，淡化皱纹；（更多详细再生类医美材料见公众号文章《轻医美4——再生类注射剂大盘点，“填充时代”或迈入“再生时代”》）

注射用胶原蛋白可以直接补充由于衰老而导致的胶原蛋白减少，目前国内获批的注册较少，国内市场有4家公司的6款产品获批，其中5款是动物源型胶原蛋白，2021年锦波生物重组III人源化胶原蛋白冻干纤维产品薇旖美获批上市，标志着重组胶原蛋白在医美领域的应用技术获得突破性进展。后续文章将着重从重组胶原蛋白进行分析。

 

参考文献：

[1] 图片来源公开资料，侵权联系删除

[2] 重庆医科大学附属第三医院整形外科副主任医师-杨芷

[3] Shin JW, Kwon SH, Choi JY, Na JI, Huh CH, Choi HR, Park KC. Molecular Mechanisms of Dermal Aging and Antiaging Approaches. Int J Mol Sci. 2019 Apr 29;20(9):2126.

[4] Guimberteau J C, Delage J P, McGrouther D Aet  al.J Hand Surg Eur Vol 2010:35: 614–622

[5] Wong R, Geyer S, Weninger W, Guimberteau JC, Wong JK. The dynamic anatomy and patterning of skin. Exp Dermatol. 2016 Feb;25(2):92-8.

[6] Shin J W,Kwon S H,Choi J Y,et al.Molecular Mechanisms of Dermal Aging and Antiaging Approaches[J].Int J Mol Sci,2019,20(9):2126

[7] Pohching T ,周双白 ,李青峰 .不同亚型的真皮成纤维细胞在皮肤再生发育与稳态维持中作用的研究进展[J].组织工程与重建外科杂志,2019,15(01):49-51.

[8] Callaghan T M,Wilhelm K P.A review of ageing and an examination of clinical methods in the assessment of ageing skin.Part 2: Clinical perspectives and clinical methods in the evaluation of ageing skin[J]. Int J Cosmet Sci,2008,30(5):323-332.

[9] Bielfeldt S,Springmann G,Seise M,et al.An updated review of clinical methods in the assessment of ageing skin - New perspectives and evaluation for claims support [J].Int J Cosmet Sci,2018,40(4):348-355

[10] Lewis DA, Travers JB, Machado C, et al. Reversing the aging stromal phenotype prevents carcinoma initiation [J]. Aging(Albany NY),2011,3(4):407-416.

[11] Quan, T.; Shao, Y.; He, T.; Voorhees, J.J.; Fisher, G.J. Reduced expression of connective tissue growth factor

(ctgf/ccn2) mediates collagen loss in chronologically aged human skin. J. Investig. Dermatol. 2010, 130,

415–424.

[12] 资料来源：巨子生物招股说明书、红塔证券

封面图来源：图片来自视觉中国官网，侵删

作者声明：感谢本文参考资料作者，文中观点仅供参考，不恰当之处还望包涵指正，资料内容侵删。

作者：和义广业

排版：大大怪