丨摘要

本文概述了目前对皮肤伤口愈合和疤痕形成过程中的生物力学和机械生物学的研究，重点是开发能够减轻伤口上机械张力的新型伤口敷料。此外，还综述了能产生机械刺激的生物材料的研究和未来应用前景。

丨简介 

成年哺乳动物的伤口无法再生，并且受伤组织会被功能失调的纤维化组织（疤痕）所取代。疤痕是纤维化反应的终点，可以由多种因素触发，由活化的ECM和ECM重塑细胞-肌成纤维细胞转变为纤维细胞。有其他因素影响时会导致异常愈合，从而病理性瘢痕形成（肥厚性瘢痕和瘢痕疙瘩）。在形态上，ECM 蛋白的组成不同，组织和结构方向不同，毛囊数量稀少，表皮包含较少的网状脊；生理上只有70%的原始抗拉强度。伤口愈合而无疤痕形成仅限于胎儿早期（如下图A），此时ECM由精细的网状胶原蛋白和丰富的透明质酸组成，在这种独特的发育环境中，伤口愈合不像成人那样遵循经典的四步过程，但胎儿愈合背后的机制仍然未知。因此，除上述阶段外，正常瘢痕形成是人类伤口愈合的自然结果（如下图B）。

图.人类伤口愈合过程不同终点的示意图

A)仅在胎儿发育的短时间内发生的无疤痕再生，B)作为皮肤伤口愈合的自然恢复性结果的正常疤痕。

丨机械力对疤痕的影响

伤口机械环境通过调节细胞行为来影响伤口愈合和疤痕形成。重要的是，机械环境不仅包括由ECM提供组织的机械力，而且还包括组织经受的外力或位移——生物力学。因此，在讨论伤口愈合和疤痕形成时，需要一个从纳米到宏观的整体视角来提供细胞是如何响应机械力的。

健康的皮肤组织和疤痕组织的力学差异显著。未受损的皮肤具有天然的弹性，而疤痕组织则僵硬且无弹性。皮肤机械性能由真皮纤维ECM蛋白的组成决定，主要但不限于I型和III型纤维状胶原蛋白和弹性蛋白。胶原蛋白I（约75% - 80%）和胶原蛋白III（约15%）分布在无序的“篮子编织”模式中，可增强皮肤的抗拉强度，从而抵抗塑性变形和断裂。交联弹性蛋白纤维（约2%-5%）提供皮肤回弹力，使组织在去除外力后反复伸展并恢复到其原始尺寸。胶原蛋白和弹性蛋白都形成紧密交织的纤维网络，有助于皮肤组织在单轴拉伸载荷下的“J形”应力应变行为。

这种类型的应力-应变响应表现出三个不同的阶段，首先是由于弹性蛋白无序结构（低刚度区域）的排列而导致的线性弹性延伸，随着延伸的进行，卷曲的胶原纤维逐渐拉长，并倾向于在施加力的方向上聚集，在增加的变形（高刚度区域）以及塑性变形和断裂时呈线性行为（如下图A）。在正常和病理状态下，皮肤力学行为表征的可靠数据仍然稀缺（如下图B，表）。主要是由于采用的测试方法、样本类型（例如组织来源、采集部位、病理生理条件）和组织条件（例如体内、离体，保存类型）限制，大多数数据来自离体单轴拉伸试验。这些数据依旧表明疤痕组织比健康皮肤具有更大的弹性模量以及更低的应力和失效应变。

此外，证实野生型小鼠的伤口在受伤后3-5天比转基因小鼠的伤口变形率高至少80%。随着转基因小鼠出现更硬的疤痕，这种差异在d10和d21之间增加。有趣的是，转基因小鼠伤口组织变形能力在3-5天和14-21天恢复较慢，但在受伤后7-10天较快。最新研究，长期外力也会影响疤痕生长。

图.健康和疤痕皮肤组织的机械性能差异示意图

A)健康和疤痕皮肤的J形应力-应变曲线，以及胶原纤维组织的示意图。在健康组织中，可以确定三个不同的阶段：I-卷曲的胶原纤维开始沿拉伸轴定向，但可以忽略不计；II-胶原纤维拉直，越来越多的原纤维在拉伸轴附近重新定向；III-胶原纤维断裂并向后卷曲。B）图表说明了ECM组件的弹性模量范围，不同长度尺度的健康和疤痕皮肤组织。

自 1980 年以来，弹性体已被用于治疗伤口疤痕；它们在应力下发生变形而不破裂，当应力消除时恢复到原始状态（粘弹性）。这种应力松弛行为对于缓解伤口或成熟疤痕周围存在的张力场至关重要，并有助于触发疤痕形成细胞（肌成纤维细胞）的凋亡（如下图）。

图.在伤口中应用弹性敷料以预防或治疗疤痕的示意图

受伤的皮肤受到外在（红色箭头）和内在（蓝色箭头）机械刺激，已知它们在病理性疤痕的发病机制中具有重要作用，由于弹性体的粘弹性恢复（张力缓解），使用预拉伸弹性体可以减少伤口周围组织或成熟疤痕的过度张力（张力缓解），防止疤痕形成或治疗成熟疤痕以改善其外观。

丨各类生物材料对疤痕的作用

1、硅胶

一些迹象表明，有机硅凝胶片通过保湿角质层作为封闭屏障，并通过降低成纤维细胞活性和胶原蛋白合成来发挥作用。此外，有人提出，由有机硅引起的温度升高会导致增生性瘢痕和瘢痕疙瘩中的胶原酶分解胶原蛋白。通过硅胶垫（部分填充高粘度硅油的硅胶封闭薄膜包络）感应静电场，这有助于肥厚性瘢痕和瘢痕疙瘩的退化。在试图解释有机硅在疤痕预防和治疗中的作用机制的假设中，引起科学界关注的一个假设是它能够通过机械力卸载伤口来减轻疤痕形成——高级疤痕疗法，硅胶片缓解皮肤愈合过程中存在的自然张力，是该机制的最早证明之一。这种疗法在人切开和切除后伤口以及术后疤痕中进行了测试，整体疤痕外观的改善。

2、聚氨酯（PU）

与硅胶一样，PU 敷料也被用于疤痕治疗。使用聚氨酯自粘敷料，每天12-24小时，持续8周，对肥厚性瘢痕有积极影响。治疗后颜色发红、隆起、硬度和弹性均有改善。这一结果与使用有机硅结果相似，但是PU 敷料引起的皮肤刺激较小。

3、聚(丙交酯-co-己内酯)（PLCL）

PLCL是由非弹性材料组成的共聚物，根据不同组分的特定组织结构也可以呈现弹性性能。在猪的伤口中使用PLCL支架治疗，观察到少部分的收缩和延迟闭合。用3D打印的PLCL结构材料治疗鼠，全部伤口显示出增强的收缩和较低的愈合质量，当这些结构与穿孔皮肤移植物相结合时，情况得到了显著改善。

4、聚（3-羟基丁酸酯-co-3-羟基戊酸酯）

PHBV是聚（3-羟基丁酸酯-co-3-羟基戊酸酯）与不同百分比的3-羟基戊酸 (3HV)的共聚物。与相应的电纺纳米纤维网相比，PHBV溶液浇铸薄膜表现出更高的弹性模量，但延展性更低。实验显示出对三度烧伤小鼠伤口愈合的不同影响，因为它具有明显的生理应变耐受性，重要的是，出现了以α-SMA 和TGF-β1下调和TGF-β3上调为特征的，出现更柔软和更有弹性的新组织，表明静电纺PHBV网通过调节肌成纤维细胞分化来减轻疤痕形成。

5、混合敷料

弹性体也已经与其他材料结合使用，以合理地调整对疤痕组织的所需张力的缓解效果。具有不同双轴驱动应变和双轴热膨胀系数的LCE材料被整合到一种敷料中，该敷料在加热到46°C时能够双轴收缩，抵消大鼠切除伤口的力量。与传统策略（例如，医用敷料和缝合）相比，LCE治疗的伤口在治疗后14天闭合，并且没有疤痕迹象。也有人报告了一种将水凝胶和弹性体组装成具有极其坚固的界面（界面韧性超过 1,000Jm-2）的混合结构的方法，虽然所提出的方法被证明适用于各种类型的坚韧水凝胶（基于透明质酸、藻酸钠或壳聚糖）和各种常用的弹性体（聚二甲基硅氧烷、聚氨酯、乳胶）来制造可拉伸结构，但其在疤痕预防或治疗方面的功效尚未被证明。

丨未来前景

关于病理性瘢痕形成过程中的动力学知识非常重要，因为它会被用于生物材料的开发，包括但不限于基于弹性体的材料，其特性专门用于抵消不同情况下的疤痕产生的机械力。理想的生物材料要么是专门为中和这些力而设计的，要么是对它们做出反应，引导特定的机械响应。虽然肌成纤维细胞与成纤维细胞一起，对重塑富含胶原蛋白的临时基质至关重要，但在愈合重塑阶段，减少其数量的方法有望减少疤痕的产生。能够调节皮肤伤口愈合机械反应的生物材料正在出现，期待在预防和治疗病理性疤痕方面取得更大进展。