丨植入式神经刺激器定义

植入式神经刺激器，即以一定程度的电流脉冲，刺激靶点神经，以调整或恢复脑部、神经或肌肉功能。以神经功能性调控为主要方法，利用植入性神经刺激技术，依靠精准物理或化学物质递送手段，来改善人类生命质量的生物医学工程技术。

美国FDA已经许可临床应用的植入式神经刺激器主要有脊髓刺激治疗疼痛，深部脑刺激治疗帕金森病、震颤、肌张力障碍和强迫症，迷走神经刺激治疗癫痫和抑郁，骶神经刺激治疗尿失禁等。

图1  植入式神经刺激器分类与适应范围

丨植入式神经刺激器发展历史

1、技术开端

• 第一次有记录的电刺激使用是在公元47年左右的美索不达米亚，当时使用的电鳗的生物电，用于调节疼痛，同时也被用来治疗关节炎、头疼等^[1]。
• 1774年，本杰明·富兰克林描述了电流通过人体会导致人晕厥、肌肉收缩等现象。
• 法拉第在1832年发现变化的磁场会产生电流，这为后来经颅磁刺激（transcranial magnetic stimulation，TMS）提供了科学依据，为其发展奠定了基础，现在已被广泛应用。
• 1855年，发过的Guillaume Duchenne医生首次报道通过经皮穿刺对个体神经进行电刺激，对病人进行人工辅助呼吸。
• 1860年，法国科学家G.Gaiffe搭建了一个能够提供3毫安的经皮电流神经刺激装置（目前的经皮电刺激能够达到90毫安以上）。
• 1874年，美国Roberts Barholow医生在一次开颅手术时，首次对大脑皮质进行了电刺激，并诱发了癫痫大发作。
• 1908年，被誉为功能神经外科之父的Victor Horsley爵士和Robert Henry Clarke教授研制了立体定向头架，并进行第一次动物的立体定向手术的尝试，他们进行了详细的试验记录，最后发表了论著。当时的术中皮质电刺激技术极大地推动了神经外科的发展，在20世纪前半段，掀起了一股通过应用术中皮质电刺激进行脑功能区的定位的热潮。
• 1947年，Spiegel和Wycis教授进行了首例人脑的立体定向神经外科手术^[2]。

2、现代神经调控技术发展

• 1965年，Melzaek和Wall出版了《疼痛的门控理论》，其中介绍了周围神经经皮电刺激、脊髓电刺激、皮质电刺激及脑深部电刺激等多种治疗疼痛的疗法，这一论著为神经调控治疗疼痛奠定了基础。
• 1967年，应心脏外科医生 C. Walton Lillehei 博士的要求，Medtronic Inc.的联合创始人 Earl E. Bakken开发了第一台可穿戴晶体管起搏器。由于早期的起搏器是交流供电的，这种电池供电的设备将患者从限制性的电源线中解放出来。这项技术的成功为今天的神经刺激系统奠定了基础。
• 1967年，神经外科医生C. Norman Shealy首次为2例疼痛患者进行了脊髓电刺激器的植入手术并获得了良好的治疗效果，这个原型成为现在的皮神经电刺激单元的基础，并在1974年成为专利。

3、脑深部刺激（Deep-Brain Stimulation，DBS）

• 1987年，法国神经科医师Alim-Louis Benabid教授与在Grenoble大学的团队在患者脑内植入一个丘脑刺激系统以控制颤抖现象。
• 1995年，丘脑刺激疗法在欧洲、加拿大与澳洲通过，用以治疗原发性震颤与帕金森震颤^[3]。
• 1997年，DBS用于治疗特发性震颤和帕金森病相关震颤获得了FDA的批准。
• 2002年，靶点为苍白球内部（Globus pallidus pars interna，GPI）DBS和丘脑底核（Subthalamic nucleus，STN）的DBS被用于治疗帕金森病的运动障碍。
• 2003年，FDA同样批准了GPI和STN的DBS用于治疗一般和节段原发性肌张力障碍的人道主义设备豁免。
• 2009年，FDA在DBS用于难治性强迫性障碍（obsessive compulsive disorder，OCD）的治疗上批准了人道主义设备豁免。
• 2010年，DBS一项包括110名癫痫患者的随机试验未通过FDA的批准，不过欧洲药品管理局批准DBS用于丘脑前核，作为难治性部分性癫痫发作的辅助治疗。

4、脊髓电刺激（Spinal Cord Stimulation，SCS）

• 脊髓电刺激在1967年开始用于治疗疼痛，当时Shealy等人根据Melzack和Wall于1965年发表的疼痛管理的门控理论将第一个电极植入脊髓，但这个理论并没有准确解释脊髓刺激的作用机制。可能是因为技术问题、适应症的选择不当以及并发症的发生率高，脊髓电刺激最开始并不是一种成功的治疗方法。在脊髓刺激的第一个时代，通过椎板切除术将导线放置在蛛网膜下腔。但目前，电极一般植入硬膜外腔，以避免一些并发症，如脑脊液泄漏和蛛网膜炎。并在1989年获得了FDA的批准。
• 2014年，FDA批准了无线Freedom-4脊髓刺激系统™（Stimwave公司；劳德代尔堡，佛罗里达州）。
• 2015年7月，FDA批准了一款无线脊髓刺激器（St Jude Medical公司；无线脊髓刺激试验系统）。

5、迷走神经刺激（Vagus Nerve Stimulation，VNS）

• 1997年，美国食品和药品监督管理局（FDA）首次批准了大型双盲对照试验。对于那些耐药并且不适合癫痫手术的患者，迷走神经刺激（VNS）已经成为治疗癫痫的一个重要选择。
• 2005年，FDA同样批准了VNS用于抑郁症的治疗。

6、骶神经刺激（Sacral Nerve Stimulation，SNS）

• 1997年，美国FDA批准骶神经刺激系统用于治疗急迫性尿失禁。
• 1999年，美国FDA批准骶神经刺激系统用于治疗尿急-尿频综合征和非梗阻性尿潴留。
• 2011年，美国FDA批准骶神经刺激系统用于治疗排便功能障碍^[4]。

丨植入式神经刺激器的发展前景

1、闭环控制

随着电子信息与神经信息的快速采集与数据分析技术的进步，抑或是随着人工智能的进步，在以上技术的辅助下建立神经调控模型，在监测刺激运动生理数据的同时动态调控和优化刺激参数，以实现植入式神经刺激器能根据患者生理信号的变化自适应的调整刺激参数的闭环特性。

要实现闭环控制，大体上看是动态实时监测与调整参数，但实质上需要很多细节的技术进展，首先要突破的就是神经科学的发展，参与者生理信号的选择以及刺激参数的调整要有理有据；其次是在硬件上，闭环反馈信号获取的装置，包括生理电信号和生物化学信号的传感器的研究也需要有相应的进展；然后才是针对整个系统的高闭环算法与实现：在开环系统的基础上，实时采集并输出患者生理信号，高速算法分析模拟参数的影响，是闭环神经调节技术的重要保障；最后，要有持续的后备能源支持，大容量电池技术或充电技术，也是该系统是否能够成功应用的关键。目前，解决大容量电池技术或补充技术，延长闭环习惯式调节系统的使用寿命是研究人员研究的热点^[5]。

图 2 闭环反馈DBS系统示意图

2、脑机接口

脑机接口（Brain Computer Interface，BCI）是一种连接大脑和外部设备的实时通信系统。BCI系统可以把大脑发出的信息直接转换成能够驱动外部设备的命令，并代替人的肢体或语言器官实现人与外界的交流以及对外部环境的控制。换言之，BCI系统可以代替正常外围神经和肌肉组织，实现人与计算机之间或人与外部环境之间的通信。

BCI技术的核心是把脑神经电信号转换成输出信号或命令的转换算法。寻找合适的信号处理与转换算法，使得神经电信号能够实时、快速、准确地通过BCI系统转换成可以被计算机识别的命令或操作信号。反向同理。

参考文献：

[1]Cambiaghi M , Sconocchia S. Scribonius Largus (probably before 1CE–after 48CE). J Neurol 2018;265(10):2466–8.

[2]张建宁主编. 高级卫生专业技术资格考试指导用书神经外科学高级教程精装珍藏本[M]. 2015

[3]刘海波. 生物医药及高性能医疗器械中国制造2025大众读本[M]. 2018

[4]X-Brain：神经电刺激发展简史

[5]袁媛,姜长青,陈玥,加福民,李路明.神经调控技术的发展与展望[J].生命科学仪器,2018,16(Z1):20-28+70.

转载请注明来源：和义广业网

文章来源：和义广业创新平台

作者声明：感谢本文参考资料作者，文中观点仅供参考，不恰当之处还望包涵指正。

作者：易长城