和义广业【行业分析】医用锌合金将分析生物可降解锌金属及合金的特性、应用研究进展、医学应用相关的性能检测方法以及代表公司等。相较于镁基金属，锌基金属的医学用途研究基础较弱，目前入局的团队与公司较少，合金化与检测方法学的研究成为其医用材料研究的重点。

▍锌金属及其合金

1 锌金属生物学性质^[1]

正常成人体内锌含量约 2~3 g，人体内85%的锌存在于肌肉和骨骼，11%存在于皮肤和肝脏，剩余的锌存在于其它组织。人体内血清和尿液中正常锌含量（24 h）分别是800±200 μg/dL 和 109~130 μg/dL^[2]。正常成人锌摄入量为10 mg/d。摄入过量的锌会经由肾脏代谢排出。

在骨环境中，成骨细胞内的锌通过激活tRNA合成酶和刺激基因表达来促进蛋白质的合成，从而促进成骨细胞新骨生成和矿化。同时，锌通过调控钙离子信号通路，促进破骨细胞的凋亡。锌通过促成骨和抑制骨吸收最终使骨质量增加，与其他微量元素相比，锌在骨的新陈代谢中的毒性最小^[3]。 

图. 锌基生物材料预期可应用的场景及其与不同组织和细胞的体内相互作用^[4]

2 锌金属物理化学特性^[5]

与钛合金或不锈钢材料相比，锌或锌合金金属材料的机械性能更接近人体骨骼。纯锌的机械性能较差，但在锌金属中加入铜、铁、锰等元素制备锌合金后，其屈服强度及延展度都得到提高，更接近皮质骨的机械性能。

注：

• 屈服强度是材料抵抗微量塑性变形的应力大小；
• 极限屈服强度(σUTS)是材料在静拉伸条件下，材料破坏时最大承载能力；
• 杨氏模量是描述固体材料抵抗形变能力的物理量，数值越大，代表材料抗形变能力越强。

锌金属材料的标准腐蚀电位为-0.76 V，而镁金属材料的标准腐蚀电位为-2.37 V，相比之下，锌金属材料的降解速率理论上比镁金属材料慢，降解趋势更平缓，12周降解率仅为9%-11%（具体与合金组成成分有关），一般完全降解需要20个月以上[6]。因其缓慢的降解特性，能理论上保证在骨折愈合的前6个月内不至于丧失其结构完整性，更接近对可生物降解金属骨植入材料的预期要求。

锌的熔点较镁低，仅为419.5℃，低熔点的特性赋予了锌一些独特的力学特征：

（1）再结晶温度低：纯锌的再结晶温度为36℃，当锌及锌合金在体温下（~37℃）服役时受力，有可能直接发生回复和再结晶，从而导致加工硬化部分或完全丧失，使材料的强度降低；

（2）室温蠕变：相对于镁，锌有更加显著的室温蠕变效应。在工业锌合金体系如 Zn-Cu、Zn-Cu-Ti、Zn-Al-Cu 中也观察到室温蠕变行为；

（3）自然时效：锌及锌合金在室温存放或服役过程中会产生相变，从而导致材料的力学性能和尺寸发生改变。

工程用锌合金体系中，主要的合金化元素铝对人体存在潜在的危害，可能会引起骨质疏松和神经系统不良反应。元素锌从毒理学来说是可以接受的，而纯锌和工程用锌合金不可直接拿来做生物医用材料，需要以锌为基体，优化设计出兼具“综合力学性能高、降解速度和降解模式与植入部位处组织修复重建的生理过程匹配、生物相容性好”三位一体的新型生物医用锌基可降解金属。

3 锌金属与镁金属设计理念对比^[1]

（1）降解机制（不同）与调控方向（相反）

镁基金属：析氢腐蚀 2H2O+2e→H2+2OH-；调控方向：减缓降解速度；

锌基金属：吸氧腐蚀 O2 + 2H2O + 4e→4OH-；调控方向：提高降解速度。

（2）生物安全性（数量级差异）与功能性（作用机制不同）

镁：人体含约 25~30g，血浆 0.73~1.06mmol/L；半抑制浓度 IC50 = 66.7 mmol/L（内皮细胞）；

锌：人体含约2~3g，血浆0.012~0.017mmol/L；半抑制浓度 IC50 = 0.13 mmol/L（内皮细胞）。

图.锌基和镁基生物可降解金属的关键性能比较[7]

4 可降解锌基合金专利申请进展

通过在SOOPAT专利查询网站中检索“医用可降解锌合金”，目前获得审批的专利相对医用镁合金的数量较少，截止至2022年4月21日，不足150项专利获得审批。下图简要列举专利权数量较多的前12位IP。2013 年以前，生物医用可降解锌基合金领域的技术几乎处于空白阶段，2013年之后，该技术领域开始逐渐开始有了申请，2021年申请量最高。

北京大学的郑玉峰教授对Zn-Mg、Zn-Mg1Ca、Zn-HAP、Zn-Sr、Zn-Cu、Zn-Li、Zn-Ca、Zn-Mn、 Zn-Fe、Zn-RE、Zn-Ag、Zn-羟基磷灰石及 Zn-ZnO 、Zn-Li-Mg、Zn-Li-Mn系合金材料分别申请了相关发明专利申请。

北京科技大学的王鲁宁、石章智、刘雪峰等人主要致力于 Zn-Mn 系合金及其合金化研究，采用的合金化元素如Li、Mg、Ag、Ca、Cu等，还申请了少量有关Zn-Mg、Zn-Cu、 Zn-Ga、Zn-Mo、 Zn-Fe、 Zn-Na、 LiZn4-Zn 等合金材料专利。

其中公司代表为北京尚宁科智医疗器械有限公司以及西安爱德万思医疗科技有限公司以及湖南华耀百奥医疗科技有限公司。

北京尚宁科智医疗器械有限公司锌合金主要以Zn-Mn的二元系合金与三元合金为主，并且该专利主要从北京科技大学专利转让而来；

湖南华耀百奥医疗科技有限公司主要以Zn-Mg合金、Zn-Cu合金以及Zn-Fe合金为主，其专利主要是从北京大学专利转让而来；

西安爱德万思医疗科技有限公司是最早进行医用锌合金专利布局，其主要以Zn-Fe系二元以及三元合金为主。目前部分专利涉及专利诉讼。

5 可降解锌合金研究进展

通过Pubmed数据库文献搜索医用锌合金的相关文献，搜索结果不足50篇。经文献分析，目前尚无对于医用锌合金的系统性研究，大部分是基于在一种金属中添加锌金属制成二元合金，从而探讨其力学以及物理化学性能。

Nat Commun杂志报道了一篇Alloying design of biodegradable zinc as promising boneimplants for load-bearing applications的研究，该篇文献作者将Mg、Ca、Sr、Li、Mn、Fe、Cu和Ag加入锌金属中制成二元锌合金，系统地研究了这些二元模型锌合金的显微组织、力学性能、体外腐蚀行为、细胞相容性、血液相容性和骨植入在体表现。

结果表明：

（1）Li对Zn的强度以及硬度强化作用最强，Mg次之。但同时也使材料的延伸率显著降低；

图. 二元合金金属力学性能检测

（2）合金化导致锌合金加速降解，其中，Fe、Ag 和 Cu 加速腐蚀的作用最为显著，其次是 Li、Sr、Ca 和 Mg，腐蚀速率范围为0.014±0.003~ 0.030±0.001 mm year−1；

  图. 不同合金腐蚀速率

（3）材料的 100%浸提液中，Zn-Mg和 Zn-Li 系合金组能够显著促进MC3T3-E1 细胞的增殖，其余材料均有显著的细胞毒性. 稀释一倍后，所有材料均显示出良好的细胞相容性；

（4）体内实验显示，纯锌、Zn-2Ag、Zn-0.5Cu 和 Zn-0.1Fe 合金的腐蚀模式为局部腐蚀，其余锌合金植入物的腐蚀相对均匀；8周时纯锌种植体体积降至95.12±1.39% (n = 4)，其降解率为0.26±0.03 mm –每年(n= 4)

（5）作者在Zn-Li合金的基础上进一步探索三元Zn-Li合金体系，发现其中Zn-0.8Li-0.4Mg合金的抗拉强度为646.69±12.79MPa，Zn-0.8Li-0.8Mn合金，伸长率为103.27±20%。Zn-Li-Mg和Zn-Li-Mn合金具有优异的机械性能，可与临床使用的纯钛和316不锈钢相媲美。

图. 生物可降解三元锌合金的力学性能

 总结：通过本篇文章系统性从力学性能、生物可降解性和生物相容性方面，通过体外和体内实验全面评估了二元锌合金作为生物可降解骨植入物，为今后研究可降解锌基合金骨植入材料的设计策略奠定了基础，并指导其临床应用前景。锌基合金在可降解骨植入材料中具有巨大的应用潜力。

6 可降解锌合金在骨科中的应用--待解决的问题^[1]

从基础科研角度，需要进一步阐述的是锌基可降解金属在骨环境中从材料到产物再到被细胞利用用于骨修复的完整过程，这个过程既包括材料与机体之间的化学相互作用，即锌在骨环境中的腐蚀（应力、氧浓度、pH 和细胞等），又包括材料与机体之间的生物学相互作用即降解产物被细胞和组织代谢吸收或者重新利用用于成骨。

对于临床应用，需要研究的问题包括：

• 锌及锌合金的弹性模量较高，锌合金骨植入物是否会存在应力遮挡效应和如何进一步降低弹性模量；
• 锌合金骨植入物在体内的降解速度相对于目前科研界的标准来说偏慢，需要进一步调控降解，适宜的降解速度需要通过进一步的体内和临床试验来论证；
• 出于生物安全性考虑，对于锌基骨植入物的设计，需要保证材料的降解产物浓度不超过植入部位的安全浓度范围；
• 设计加工时应尽量提高材料的组织均匀性以保证植入物的降解均匀性，从而避免早期失效和局部毒性；
• 通过大动物模型验证锌合金是否满足承力部位骨植入物要求；
• 进一步优化Zn-Li、Zn-Mg、Zn-Ca 和 Zn-Sr 系合金用于承力部位的可降解骨植入物应用；
• 此外，由于锌及锌合金的熔点较低，存在蠕变抗力较低，容易发生自然时效和再结晶的问题，可能会影响锌基可降解金属未来的临床使用，因此也需要进一步的研究。

▍医用锌合金相关公司

湖南华耀百奥医疗科技有限公司

公司成立于2018年6月，主要从事新型生物材料高端制造，致力于可降解金属生物材料、可降解材料快速成型3D打印系统等相关产品的研发、生产和服务。可降解材料主要为锌合金，生产可降解锌合金上游原材料以及终端产品，如：可降解锌合金冠脉支架及可降解锌合金骨关节修复产品。

产品：可降解锌合金支架，据公开消息称目前已经进入动物实验阶段。

产品：颅颌面内固定系统、指掌骨内固定系统、螺钉内固定系统。

2020年10月19日，空军军医大学口腔医院颌面创伤科主任田磊采用可降解锌合金颅颌面内固定系统对一名下颌骨双发骨折的患者成功实施下颌骨骨折切开复位内固定术。开启其注册临床试验阶段。

其他代表公司还有北京尚宁科智医疗器械有限公司，目前仅能从专利中获得一些信息，其他产品方面的信息较少。暂不在此列举。

▍总结

相较于镁基金属，锌基金属的医学用途研究基础较弱，目前入局的团队与公司较少。锌基金属的研究与镁金属面临同样的问题，皆需选择合适的体外降解速率的检测方法以及体内动物实验模型去验证合金的降解性能。在医学用途的研究上，需选择安全且能合理调整锌金属力学性能的合金元素，以匹配不同植入部位对于产品的力学性能要求。

参考资料：

1. 郑玉峰,杨宏韬.锌基可降解金属研究进展与展望[J].天津理工大学学报,2021,37(01):58-64.
2. Kau K，Gupta R，Saraf S A，et al. Zinc：the metal of life［J］. Compr. Rev. Food Sci. Food Saf，2014，13（4）：358-376.
3. Yamaguchi M. Role of nutritional zinc in the prevention ofosteoporosis［J］. Mol.Cell. Biochem.，2010，338（1-2）：241-254.
4.  Su Y., Cockerill I., Wang Y., et al. Zinc-based biomaterials forregeneration and therapy. Trends in Biotechnology, 2019, 37(4): 428-441.
5. 黄艺聪. 可降解锌与锌合金材料细胞相容性及促成骨性能研究[D].汕头大学,2021. 2021.000362.
6.  Yang H, Jia B, Zhang Z, Qu X, Li G, Lin W, Zhu D, Dai K, Zheng Y.Alloying design of biodegradable zinc as promising bone implants forload-bearing applications. Nat Commun. 2020 Jan 21;11(1):401.
7. Yang H, Jia B, Zhang Z, Qu X, Li G, Lin W, Zhu D, Dai K, Zheng Y.Alloying design of biodegradable zinc as promising bone implants forload-bearing applications. Nat Commun. 2020 Jan 21;11(1):401..
8. 郑玉峰,杨宏韬.锌基可降解金属研究进展与展望[J].天津理工大学学报,2021,37(01):58-64.

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作者：杜福崇

审核：晓柏