和义广业【行业分析】医用镁合金系列，将分析生物可降解金属之一镁基金属及合金的特性、应用研究进展、医学应用层面的性能指标检测以及相关代表公司情况等。本篇重点分析宜安科技及德国Syntellix AG公司产品，从两家公司的的专利及临床公开资料进行简要分析。

▍NMPA对于可降解镁合金基础研究资料的要求^[1]

（1）体外降解性能

可参照ASTM F3268《Standard Guide for in vitro DegradationTesting of Absorbable Metals》。需考量降解试验方法选择，降解产物成分、浓度、pH、氢气释放量，第二相降解状态，降解速率，降解均匀性，应力作用，产品力学维持等随降解时间的变化规律。需研究产品在整个降解过程中的降解性能参数特征，提供降解速率的接受限值以及其确定依据等。

（2）体内降解性能

体外降解试验是了解腐蚀行为重要的第一步，但是不能替代体内降解试验。建议在动物试验中设定降解性能的观察指标，并考虑体外试验与体内试验的相关性。

（3）化学/材料表征研究

材料成分测试结果或材质单，规定材料中各元素的含量、可接受的公差范围及确定依据；材料显微组织研究资料，需测试晶粒尺寸，第二相种类、形态及其分布，夹杂物等特性，评估组织均匀性及稳定性；

材料制备过程中缺陷控制及检验研究资料；

材料的拉伸性能研究资料（抗拉强度Rm、拉伸屈服强度Rp0.2、伸长率Z/%、断面收缩率A/%）。

（4）生物学特性研究

和其他植入物产品类似，需根据GB/T 16886系列标准进行生物学评价。如进行生物学试验，在体内生物相容性试验中，如骨植入试验，需评价镁金属降解过程中镁离子、OH-及氢气短时间大量释放或积聚对局部细胞活性的影响，以及对局部骨组织炎症反应的影响。需要考虑镁金属降解产物对试验系统的影响。镁金属的快速降解可能会改变试验系统的特性，如pH值、渗透压等。

（5）其他研究要点

灭菌研究：注意灭菌方式对产品腐蚀性能的影响；

动物试验：动物模型的设计需考虑动物骨骼自身修复能力对试验结果的影响；可根据体外降解试验评估产品的降解时间，以确定观察期；可将观察指标分为常规安全有效性指标和降解行为相关指标；

稳定性研究：验证需考虑影响可降解镁金属稳定性的因素。

▍医用镁合金相关公司简介

1 宜安科技

据宜安科技公司消息称：公司研发镁合金骨钉、骨板产品于2014年11月获国家局审批进入创新医疗器械特殊审评通道。在2020年5月获得了欧盟CE认证。

于2019年7月获得了国家药监局的临床试验批件。临床方案入组184例，其中试验组92例，对照组92例。2020年1月份在武汉大学中南医院完成了首个临床试验病例植入。截至2021年9月17日，镁骨钉已在9家临床医院入组94例，试验组与对照组各47例，已有11例完成12个月随访期并顺利出组。

通过专利检索发现，宜安科技在镁合金的基础原材料的冶炼，制备方法，表面处理工艺以及成品均有专利布局，重点医用方向的镁合金专利如下表所示：

通过文献检索发现，宜安科技镁合金产品的基础研究试验，具体结果如下所示：

（1）Biomechanical comparison of pure magnesium interferencescrew and polylactic acid polymer interference screw in anterior cruciateligament reconstruction-A cadaveric experimental study（纯镁螺钉与聚乳酸螺钉在前交叉韧带重建中的生物力学比较-尸体实验研究）

方法：以24例新鲜尸体膝关节为研究对象，通过机器人技术测试纯Mg螺钉和聚乳酸聚合物螺钉在胫骨近端重建ACL时的力学性能；

膝关节标本随机分为4组，每组6个标本，包括3个ACL重建组(B组，ACL缺陷;C组采用纯Mg螺钉固定胫骨端移植物;D组，胫骨端移植物用聚乳酸聚合物螺钉固定)，对照组(A组)。(A)纯镁螺钉。(B)Smith & Nephew公司的市售聚乳酸聚合物螺钉，直径8mm，长度30mm。Mg螺钉，≥150mpa;聚合物螺钉，169Mpa。

结果：纯Mg螺钉组机械稳定性与聚乳酸螺钉组相似，术后固定效果相似。

（2）Biodegradable Magnesium (Mg) Implantation Does Not ImposeRelated Metabolic Disorders in Rats with Chronic Renal Failure（生物可降解镁植入不会对慢性肾功能衰竭大鼠造成相关代谢紊乱）

本文作者通过建立肾衰竭（CRF）的小鼠模型，进而植入镁合金，旨在预测CRF患者是否适合使用Mg植入物。结果显示，正常大鼠和CRF大鼠植入Mg后，血清、尿液、粪便和内脏的Mg水平均无明显变化。肾、肝、心脏组织的生化指标检测和组织病理学分析证实，Mg植入物即使在肾功能衰竭的动物中也不会引起任何额外的损伤。研究表明，基于Mg的骨科医疗器械可以考虑用于CRF患者，而不存在生物安全问题。

表.宜安科技Mg合金成分组成

作者在体外和体内测定镁的降解速率和植入后的骨组织反应，如下图所示：

(A)术后0、1、2、8周大鼠股骨植入Mg的x线成像。(B) Mg三维重建成像。(C-D)大鼠股骨中段二维断层扫描图像。骨膜反应(箭头所示)由Mg的降解引起，随着后期降解速率的减慢，骨膜反应减少。(E) Mg植入组和对照组大鼠股骨的H&E染色。Mg植入组可见更多的骨形成，用红色圈和箭头标记。(F)通过CT成像分析Mg在体内的降解速率率。Mg金属(直径1.2 mm，长度25mm)在前2周的腐蚀速率比后6周高5倍(0.821±0.094 mm/yr(10%体积损失)vs.0.130±0.024 mm/yr(5%体积损失))。(G-H) Mg金属(直径1.2 mm，长度10mm)浸泡在细胞培养基(Dulbecco改良的培养基)中，然后置于CO2培养箱中，通过pH值和析氢测量进行体外降解测试。Mg在初始浸泡时间，介质pH值突然升高，氢气释放速度加快。

该文献结论：

在Mg金属植入体内的靠前的一段时间内要关注以及合理的控制Mg金属的释放速率，避免由于离子浓度过高导致的不良反应出现；

Mg种植体的生物降解产物主要由Mg(OH)2、MgCO3和Mg3(PO4)2组成，其化学成分与天然骨中的钙化基质相似，可能是其诱导骨再生的一个原因。

2 德国Syntellix AG ^[2]

MAGNEZIX螺钉是世界上第一个被批准用于植入的可降解镁合金骨螺钉，在2015年获得CE认证，在2019年获得新加坡上市许可。自获批以来，MAGNEZIX已在30多个国家的市场上投放了5万多枚植入物。Syntellix AG也在积极进入中国市场，目前已经通过了创新产品审批。

MAGNEZIX®植入物用于骨折和截骨后重建骨连续性，以及治疗假关节。目前主要用在跗骨和跖骨矫正（集中在拇外翻），以及治疗舟状骨骨折。通过专利检索发现，镁合金材料单一，只有一个合金体系，目前在中国有两项发明授权专利。从其中国专利可以看到MAGNEZIX®的组成成分为：

镁的重量百分比至少90%。含钕混合稀有金属的重量百分比为2.5至5%，钇的重量百分比为1.5至5%，锆的重量百分比为0.1至2.5% , 锌的重量百分比为0.01至0.8%，以及无法避免的杂质，其中，可能含有的杂质的量重量百分比不超过1% , 铝的重量百分比含量不超过 0.5% ^[3]。

文献研究相关内容较多，此处便不一一列举。感兴趣可以直接在官网中进行查阅。

通过其官网介绍可以了解到其Mg金属合金的一些基础性能，具体信息如下：

（1）与人体骨组织相似的力学性能，降解过程中pH值高达9.5，具有骨诱导性能，1 - 1.5年完全吸收；

（2）良好的力学性能以及降解性能，以匹配新生骨组织的力学性能；

▍总结：

镁基合金的生物降解性、生物相容性和类似于人类骨骼的力学性能，使其在生物医学领域成为有前景的应用材料，并逐渐开始临床尝试。

对于负重区域的应用，其最主要的局限仍是过快的体内降解速率，无法在一定时间内提供有效的力学支撑（如下图所示）。目前主要通过两种技术进行改进：1）表面涂层技术；2）添加合适的合金化金属。目前理想的降解控制方法仍在探索中。未来的研发趋势，或在能够根据不同的使用部位匹配合适的力学支撑时间及降解时间，镁金属的医疗应用将得到进一步扩展。

图. 理想的生物降解模式，以支持骨折部位愈合完成[4]

参考资料：

1. 可降解镁金属骨科植入物注册审查指导原则-NMPA
2. 资料来源：Syntellix AG公司官网
3. 资料来源：专利名称：使用镁合金生产一种医用植入件的方法，申请号：201280043208.0
4. WangJL, Xu JK, Hopkins C, Chow DH, Qin L. Biodegradable Magnesium-Based Implants inOrthopedics-A General Review and Perspectives. Adv Sci (Weinh). 2020 Feb28;7(8):1902443.

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作者：杜福崇

审核：晓柏