和义广业【行业分析】之脑电极，本篇主要介绍有创脑电电极，以及有创脑电电极中的刺入式电极技术和其代表公司及代表产品。
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有创脑电电极也称为侵入式脑电电极，核心指标为通道数量、密度、采样率与安全性；
通道数量：人脑中共有860亿个神经元，估算10万能很好呈现现在已知的脑相关疾病和生理功能，当前能测量的在1,000-3,000；大脑是集群工作而非垂直工作，局部测量不能定义。
密度：不同脑信号源的空间分辨率不一样，空间分辨率越高，信号采集的精准度越高，越有利于后续进行信号分析与解码；如EEG信号的空间分辨率约为10mm，ECoG信号的空间分辨率约为1mm，LFP信号的空间分辨率约为0.5mm。
采样率：主要反映的是信号的时间分辨率，脑组织的神经电信号的时间分辨率约为3ms，对应ADC采样频率为333Hz，目前的ADC采样频率基本都能达到这个水平。
安全性：保证动物或人体受试者的脑组织安全，以保证信号拾取采集的完整性和准确性，以及长期采集信号的有效性。
目前脑电电极存在问题主要是电极本身的材料以及信号采集效率，其中材料需要满足长期安全性（FDA要求“不易拆除植入医疗设备”坚持的最短时间是10年），良好的生物相容性（防感染、防排异、电阻抗率低、材质软硬程度合适-创伤小）；信号采集效率是由通道数与信号采样率决定的，信号采样率则是越高越好，但不可能无限制的提升，通道数很高时，同步提升采样率则存在一定的困难。
目前侵入式的脑电电极技术种类繁多，也有一些获得了FDA批准的产品，按照使用方式可分为刺入式、表面贴附式两类。
表 部分有创脑电电极NMPA/FDA获批情况
主要评价指标为材料、通道数、输入阻抗、尺寸、使用方式、生物相容性。
（一）刺入式
刺入式电极主要分为微线电极、犹他阵列电极、密歇根电极三种基本原理的电极，下文会对这三类电极分别进行一个详细的介绍；此外还有一些基于上述三种基本构造原理电极的结合类电极，选取一些具有代表性的产品与公司进行介绍。刺入式的电极植入一般都需要相关的工具进行辅助。
1. Microwire Electrode——微线电极
微线电极是用于电生理学研究历史最悠久的电极，可以追溯上世纪40年代。一般由可耐受电解质溶液的绝缘材料（如聚合物、陶瓷或玻璃）包围的金属线组成，只有微小的金属尖端暴露在外。
玻璃涂层的钨微线电极可以用简单的方式制造，其尖端可达到与皮质神经元的胞体接近的尺寸。微线电极也是首次以高信噪比记录到靠近神经元的细胞外神经活动信号的电极。这种电极在神经科学研究史上做出了许多重要贡献，在初级视觉皮层、海马、下颞叶皮层等大脑区域以及知觉与运动的神经相关性等方面具有开创性的研究。
四极管阵列是由微线电极最经典的结构阵列，由四根微丝组成的小型四通道电极束阵列构成。可在四个电极位点上同时检测来自同一源的神经元信号。这个小阵列中每个电极的金属触点的直径通常小于30μm。与单通道电极相比，四极管的主要优势在于，由于每个电极与神经元之间的距离不同，四个电极检测到的细胞外电位不同。
单线和多线电极基本是手工制作，手工制作成本高，不能大批量生产（但可以超过100个通道，超过1mm的覆盖范围）。微线电极的加工精度低且指标（如阻抗和形状）的再现性程度差，但是由于可以手工制造，因此这种技术在许多神经生理学实验室中得到了广泛应用。
多通道，更硬，更好操作，也有分波的效果；缺陷是太细，难以扎进去；
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一种方法是用聚乙二醇等可溶性增强剂包裹柔性聚合物探针，然后迅速将其插入脑组织。在增强剂溶解后，探头恢复灵活性。
图 增强剂辅助植入示意图
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植入柔性聚合物探头的另一种方法是用一根又硬又细的金属针将探头带入脑组织，然后取出细针，将柔性探头留在脑组织中。
2. Utah Array——犹他阵列
Utah阵列是一种商用的皮层内植入电极阵列，采用平面外加工工艺。Utah阵列由大约100个硅基针状电极组成，电极间距为400μm，外露尖端直径为10-30μm。一般是通过化学微加工、金属沉积和聚合物封装的MEMS技术制造出来的。
由于Utah阵列具有通道数高、皮层对电极密度的均衡覆盖以及慢性记录特性等优点，因此主要用于大型动物，尤其是非人类灵长类动物。然而，硅电极的尖端很短（通常不超过1.5mm），仅适用于记录来自皮层的神经信号。犹他电极类似于微丝电极，因为电极触点仅位于每个轴的尖端。需要使用特殊的微型气锤将阵列的近100个探针同时插入皮层。
Utah阵列及其记录系统是唯一获得FDA的批准（Neuro Port，Blackrock Neurotech）可用于人体皮质内脑机接口技术的临床研究，做科研仪器用，非医疗器械。Utah阵列目前主要用于运动脑机接口的临床试验，通过将运动相关的神经信号从大脑传输到外部效应器来替代和恢复瘫痪患者受伤的运动功能。主要方法是在患者大脑负责肢体运动的大脑皮层区域植入一个或多个（两个）犹他阵列。在非人类灵长类动物的实验中，迄今为止已经实现了在同一只猕猴的视觉皮层中同时植入多个总共超过500个通道的犹他阵列。
代表公司——Blackrock Neurotech：
公司成立于2008年，前身为Blackrock Microsystems，由犹他大学电气和计算机工程系的教授Florian Solzbacher与毕业于牛津大学的Marcus Gerhardt联合创立。
Blackrock Neurotech的 Move Again BCI 于2021年11月16日获得 FDA的突破性设备称号。Move Again旨在授予患者通过他们的大脑来控制移动设备或平板电脑、鼠标光标、键盘轮椅或假肢的能力。Blackrock的目标是在2022 年将该系统商业化（暂无相关消息）。
目前全球共有35例脑机接口体内植入患者，其中有32位使用了Blackrock的技术，这些患者遍布美国、中国和欧洲，他们还与数百家世界领先的研究机构和20多个临床中心建立了长期合作关系。
已经成功实现让一些瘫痪的患者行动（帮助中风患者控制手臂），重新说话(帮助脊柱受伤丧失语言能力的患者可以通过脑部控制打字和写邮件)，重新感知（帮助脊柱受伤的患者感受到了与Obama握手的感觉）。而通过对患者的长期追踪试验， Blackrock已经证明其小型脑内植入设备可用寿命超过7年。
Blackrock公司采用的绝缘体和基板材料包括了玻璃、聚亚胺、陶瓷、液晶高分子、硅、聚对二甲苯、环氧树脂胶；电极与传感器材料则包括硅、氧化铱、铂、金、肽及不锈钢1。
2021年5月19日，Blackrock Neurotech获得了1000万美元的融资，由Christian Angermayer的re.Mind Capital领投，参与方来自Peter Thiel、德国企业家Tim Sievers 和 Sorenson Impact 的大学风险基金 II。其中Peter Thiel作为曾经与马斯克共同创建PayPal。Blackrock此前一直未融过资，主要是靠着向研究界销售BCI相关的硬件和软件，早在2015年就实现了连年盈利。
3. Michigan-Type Probes——密歇根式探针
密歇根探针也是一种商用的微电极阵列，采用平面内加工工艺制造的。也是使用MEMS工艺制造的，其中包括在硅上沉积金属和蚀刻等技术。密歇根探针是一个具有多个记录触点的扁棒，触点沿着扁棒的宽侧排列，并且接触表面积通常在100-400μm2之间。这种制造工艺的优点是，电极触点之间的间距可以精确控制，触点的直径可以小到2μm，而整个探头的长度可以从几毫米到厘米不等，使密歇根探针更适合从纵向记录神经元信号。
图 密歇根电极示意图
Polytrodes探头是密歇根探头的变种，用于在一组相邻神经元中进行密集的细胞外多单元记录。多极探头的杆部设有多个紧密间隔的触点，可以记录多达电极接触数量的三倍的神经元。高精度光刻工艺确保了每个记录位置大小的一致性，并且可根据要记录的大脑区域的结构形状定制探针（单个或多个杆）和杆上触点的位置。
一维窄条多电极触点的探针被扩展成高电极触点密度的二维电极阵列，又被堆叠成三维电极矩阵。多柄密歇根型探针形成二维（2D）梳状结构，2D探针梳可以进一步组装成三维（3D）探针阵列。这种阵列可在一个大脑区域对神经元网络进行密集的三维的信号记录，电极矩阵的后端通过高密度软线连接到执行信号调节、多路复用和数字化的集成电路。
图 密歇根电极扩展示意图
探针式，探测点在侧边，主要用于老鼠，现在朝着多极发展，提高触点密度。
代表产品——Neuropixels
Neuropixels分为1.0与2.0版本，1.0版本是通过霍华德休斯医学研究所(HHMI)、Wellcome慈善基金、Gatsby慈善基金和Allen脑科学研究所资助的项目合作（550万美元）开发的2，研究成果于2017年11月发表在Nature杂志上。由 HHMI的研究人员牵头，Allen研究所和伦敦大学的科学家（Gatsby和Wellcome资助）与国际纳米电子公司imec的工程师合作开发。目前Neuropixels 1.0主要由imec公司负责制造与分销，各个课题组的实验室均可在www.neuropixels.org网站按照成本价购买Neuropixels 1.0，以及相应的控制系统与开发软件。
Neuropixels 1.0是集成的硅CMOS数字神经探针，带有用于信号调节和数字化的片上电路。可单独配置具有384个双频、低噪声记录通道，以同时记录来自960个可选低阻抗TiN触点的 AP（动作电位）和 LFP（局部场电位）信号。
电极长度为10mm，TiN触点面积为12x12μm2，电极触点沿10mm密集平铺，排列成两列，相距20μm，整个电极横截面为70x24 µm。电压信号在芯片上经过滤波、放大、多路复用和数字化，允许从探头直接传输数字数据。其中每个通道的数字数据流被分成动作电位（AP，0.3-10kHz）和局部场电位（LFP，0.5-1,000Hz）带，之后分别进行放大和数字化（AP，30kHz；LFP，2.5kHz）。采样bit为10位。
电极输入噪声【最低：4μV；最高：8μV；平均：AP波段~5μV、LFP波段~9μV】，其分布如d图所示；1kHz时的输入阻抗【最低：50kΩ；最高：250kΩ；平均：149±6kΩ】，其分布如e图所示3。
Neuropixels 2.0要小得多——大约是1.0的三分之一。2.0由HHMI与伦敦大学学院 ( UCL )、挪威科技大学( NTNU )、法兰德斯 (NERF——神经电子研究所)和尚帕利莫研究中心合作研发，由Wellcome基金资助，研究成果于2021年4月发表在Science杂志上。预计2022年底实现商业化，以提供给各个科研机构。
Neuropixels2.0重量约为1.1g，电极长度为10mm，横截面积为70x24μm，两列触点，单列触点间距为15μm，两列触点支架的间距为32μm，排列为垂直对齐（1.0是交错排列），触点分布更为密集，每个电极上的触点数量也从960增加到了1280，并且有单电极版本与四电极版本（5120个触点），4电极版本的中心距为250μm4。
Neuropixels2.0可记录384个通道和14位采样的全频带（0.5 Hz - 10 kHz）信号。动作电位范围 (300 Hz-10 kHz) 内的平均输入噪声水平为8.2 µV，记录触点的输入噪声为5.4μV—7.2μV，1kHz时的输入阻抗为148±8kΩ，并通过软件中可编程的硬件开关可以将记录通道在1s内重新映射到不同的记录触点上，即通过多路复用的方式实现一次记录768个触点的数据，采用4电极版本可对750x720μm面积的感兴趣脑区进行垂直定向的信号记录采集。
在六个不同的实验室进行小鼠植入时间测试，预期最低为8周。结果表明植入时间可达到最低标准，其中最长记录时间为309天，但是对着记录时间的延长，都会出现不同的信号采集丢失的情况，作者团队推断这种情况是由于电极会随着小鼠的运动出现细微的移动（沿着电极轴向移动，而非纵向移动，纵向需要对周围组织产生切割，阻力较大），并作了相应的试验来证实他们的这种推断，同时对后续的算法进行修改，以保证信号的质量。
啮齿动物，特别是老鼠，已经成为研究神经基础的主要哺乳动物模型，但是要满足不影响老鼠的自由行动的情况并进行大量神经元信息的记录，植入的装置重量必须小于3g，使用柔性电气连接或无线连接。
4. 刺入式复合型电极：
4.1 微线和犹他阵列结合——Argo电极
Argo电极由Paradromics公司开发，Paradromics成立于2015年，目前共获得3800万美元的风险投资以及1800万美元的公共资金（NIH与DARPA）融资，目前公司有35名员工。公司的第一个商业产品为Connexus直接数据接口5。
Argo由每平方厘米超过10000个通道的可植入微线电极阵列组成。Argo系统是迄今为止构建的通道数最高的体内神经记录系统，支持从65536个通道同时记录，采样频率为32 kHz 和12位的ADC的分辨率。该系统专为皮层记录而设计，与穿透性和表面微电极兼容6。
Argo系统的微线阵列的微线芯是铂铱合金（90%Pt/Ir10%），Argo系统使用的微线阵列由日本的Tanaka Kikinzoku International公司负责生产，微线的尖端直径小于200nm，如图A所示，其中蓝色部分为绝缘的氧化铝（ALD）涂层，白色部分为去绝缘之后裸露的记录位点，记录位点在1kHz时输入阻抗为300-500kΩ。平均输入噪声为10μV。
微线后端通过与CMOS焊接连接之后后续的放大器、滤波器、输出缓冲器，以及后续的数据存储，传输等电路。
图 Argo电极
4.2 微线与密歇根结合——Neuralink
Neuralink是目前最火的脑电极，Neuralink公司现有一个无线的在做临床前研究，也是第一个完全体内植入临床前研究用的脑机接口系统前端。公司之前已发布了有线版的白皮书介绍文献，但是无线版的资料较少，仅有一些发布会简短介绍。
Neuralink公司2016年成立，由Elon Musk创立， 公司最近的一轮C轮融资2.05亿美元，由Vy Capital领投，参与方包括Google Ventures、DFJ Growth、Valor Equity Partners、Craft Ventures、Founders Fund 和 Gigafund等。
Neuralink有线版7，使用的电极与触点材料是金丝电极，每个电极上面有32个触点/通道，共3072个通道，制造工艺选择的是步进光刻，有各种不同的排列方式，如下所示：
由于单个金电极触点表面积很小，为了降低电阻抗以及增加界面的电荷承载能力使用了聚苯乙烯磺酸盐（PEDOT：PSS）和氧化铱（IrOx）的导电聚合物进行表面修饰，测试结果显示：①PEDOT：PSS阻抗为36.97kΩ；②IrOx阻抗为56.46kΩ。
ADC采样频率为19.3kHz，分辨率为10位，3kHz-10kHz的输入噪声为5.9μV，植入后的神经界面微观显示与实物展示如下：
公司目前主要在开发两个产品，其一为Neuralink，无线版，约一个硬币大小，1024通道。
其二为自动植入该芯片的手术机器人——Neurlink手术机器人。
机器人整体执行末端如下所示，执行末端装有一个成像堆栈（E-G），用于将针引导到线环、插入目标、实时插入查看和插入验证。此外，执行末端包含六个独立的光模块，每个光模块都能够独立地用405nm、525nm和650nm或白光照明（C）。如405nm照明激发来自聚酰亚胺的荧光，以便于光学堆栈和计算机视觉定位电极；525 nm光照明结合立体相机与软件的单目扩展景深计算以精确估计大脑皮质表面的位置。
机器人介绍：可快速的插入电极，以避开分散的大脑区域的脉管系统和记录。机器人的插入头安装在一个全局精确的400×400×150mm行程、10μm三轴平台上，并装有一个小型、可快速更换的“针夹”组件。针头是从直径40µm的钨铼线材上铣削而成，沿插入长度通过电化学蚀刻到24µm直径。针尖的设计既可以钩在插入环上——用于传输和插入单根线——也可以穿透脑膜和脑组织。针头由线性电机驱动，允许可变插入速度和快速缩回加速度（高达30000mm/s2）以促进探针与针头分离。夹钳是一根50µm钨丝，在尖端弯曲并轴向和旋转驱动。在运输过程中用作探针的支撑，并用作确保沿针路径插入线的引导件。
图 Neuralink机器人细节照片
5. 脑深部电极
脑深部电极又称颅内深部电极，又叫立体脑电图（sEEG，stereo Electroencephalo-Graphy），使用的是比较成熟的工艺制造而成，主要是铂金等贵金属触点，以增加其导电率；通道数较小，基本在10通道以下，电极直径在0.8mm左右；脑深部电极如下所示：
①开颅手术：将电极头端放置在颅内适当位置，尾线留在颅外，之后关闭颅骨；
②微创手术：在颅骨上钻微孔，使用立体定向头架或机器人定位，直接将电极插入脑内的目标位置。
微创手术植入的创伤小，而且在颅内几乎无禁区，是目前临床上植入脑深部电极的主要方式。脑深部电极的植入方式与实物如下所示：
图 脑深部电极植入过程
代表公司——华科恒生
北京华科恒生医疗科技有限公司成立于2005年，由王岢和吴迪创立，王岢毕业于北大医学部；吴迪毕业于西安交大医学院，曾就职于首都医科大学附属北京宣武医院，也是颅内深部电极研发的主要负责人。华科恒生电极是目前国内唯一的脑深部电极的研发厂家，打破国外垄断，且同时华科恒生也有传统的贴附式脑电极产品在临床应用。
参考文献：
[1] Blackrock Neurotech公司官网：https://blackrockneurotech.com/brain-computer-interfaces/
[2] https://www.neuropixels.org/about
[3] Jun, J., Steinmetz, N., Siegle, J. et al. Fully integrated silicon probes for high-density recording of neural activity. Nature 551, 232–236 (2017). https://doi.org/10.1038/nature24636
[4] Neuropixels 2.0: A miniaturized high-density probe for stable, long-term brain recordings[J]. Science, 372.
[6] Sahasrabuddhe K , Khan A A , Singh A P , et al. The Argo: A 65,536 channel recording system for high density neural recording in vivo. 2020.
[7] Musk E , Neuralink, Shukla H . An integrated brain-machine interface platform with thousands of channels[J]. Journal of Medical Internet Research, 2019, 21(10).
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