​近日，加州大学圣地亚哥分校Joseph Wang教授和Patrick P. Mercier教授在Nature子刊biomedical engineering (IF=29.234)上发表了题为 An integrated wearable microneedle array for the continuous monitoring of multiple biomarkers in interstitial fluid  的研究。

丨研究背景

用于监测生物标记物的无线传感器有望帮助实现更好的个性化医疗、远程医疗和早期疾病诊断。目前研究主要集中在非侵入式的可穿戴设备上，该设备通过检测皮肤表面的分子标记，包括受刺激后产生的汗液以及提取的间质液（ISF），然而这两种方式都面临一定的挑战：

（1）汗液生物标记物与血液分析的金标准之间并未建立相关性，而且目前的非侵入性化学传感仅限于“概念验证”，在临床中暂无应用；

（2）直接在皮肤下采集ISF进行分析可以提供与血液高度相关的可靠证据，然而，当前已获批上市的CGM仅限于测量单个分析物，且针头较长（5-11毫米）。

本文献报告了一种完全集成的可穿戴微针阵列的开发和测试，可无线和连续实时传感监测日常活动中间质液中的两种代谢物（乳酸和葡萄糖，或酒精和葡萄糖）含量。

丨研究方法

本篇文章中，作者对该可穿戴微针阵列检测装置所涉及的材料、一次性使用微针阵列的设计和制造、生物传感器的制备、微针阵列的力学特性、灭菌和细胞毒性试验、电子系统制造和组装、电化学传感操作、电源控制和无线充电等进行了详细介绍（详细内容见原文链接）。

丨装置介绍

一个完全集成的微针传感器系统（图1a）由多个传感探针和定制电子设备组成，集成系统由九个不同的子组件组成（图1c），包括盖帽、充电线圈、电池、微针阵列等，这些组件被组装成两个主要部分“一次性传感器”和“可重复使用的电子设备”（图1d（i））。

来自佩戴者间质液中的分子级电化学信号由插入表皮的微针尖端（图1b（ii）、d（iii））收集，通过低噪声、可重复使用的电子设备无线传输到佩戴者的手机移动端APP中（图1d（ii））进行可视化分析。

图1 基于多路微针的可穿戴传感器系统及其子组件

传感器系统的电子设备可实现功能性、紧凑性和低功耗操作（图2a），作者对微电极的尺寸、几何形状和配置（图2b、c）以及参比电极比率都经过了合理优化，从而实现可靠的机械稳定性和最大化的分析性能。

微针尖端开发了乳酸、酒精和葡萄糖生物传感器，传感器的最内层为聚邻苯二胺（PPD），中间层为与壳聚糖混合的相应氧化酶，最外层以聚氯乙烯（PVC）作为扩散限制外膜，开发的微针生物传感器在一定动态范围内对三种目标分析物的检测表现出优异的能力，其中葡萄糖的动态范围为0-40 mM，乳酸的动态范围为0-28 mM，酒精的动态范围为0-100 mM。

图2 电子设计、微针制造和器件组装

丨微针装置的在体传感性能实验

（1）单个分析物传感器的体内性能

实验分为两大组，第一大组对五个不同的参与者进行包括乳酸、血糖、酒精的监测，第二大组为对单个参与者进行多指标的监测，具体如下：

a-d组：通过对5名参与者4分钟高强度运动后休息期间的乳酸传感器性能研究，并进行相应的乳酸血液验证获取曲线图（图bi- iv），对照组选用血乳酸测定仪（NOVA Biomedical）；

对5名参与者在同一膳食摄入事件后进行葡萄糖传感器性能研究，并进行相应的血糖验证（图ci- iv），对照组选用呼气测试仪（BACtrack S80 Pro）；

对5名参与者酒后体内酒精传感器性能研究（图di- iv），对照组选用血糖仪（ACCU-CHEK）；

e-h组：通过对单一（同一）参与者在上述情况下的乳酸（图fi- iv）、血糖（图gi- iv）、酒精（图hi- iv）进行监测并作图。

图3 单个分析物传感器的体内性能

（2）多重传感器的体内性能

实验a通过酒精-葡萄糖传感器对参与者酒后（iA）和餐后（iB）进行监测并绘制相应的曲线图；

实验b通过乳酸-葡萄糖复合传感器对运动（（iA）后摄食（iB）进行监测并绘制相应的曲线图。

图4 多重传感器的体内性能

丨总结

作者研究了一种完全集成的可穿戴微针技术，用以低成本方式对间质液中的生物分子进行无痛、连续、实时和同时测量，测量数据通过定制设计的电子设备获取，并通过无线传输到附带的智能手机应用程序进行捕捉和可视化。

通过监测佩戴者的日常活动（即运动、食物消耗和酒精消耗等外部刺激）与体内乳酸、酒精和葡萄糖的波动水平之间的相互响应，以及对比该设备与临床常用的标准参考方法的检测结果关联度，证明了该可穿戴产品的性能。

该技术解决了可穿戴设备表皮汗液测量的实用性问题，以及CGM的侵入性和有限的单一分析物能力，从而实现了对人体多项生物标记物的无痛、非侵入性、同时监测。

作者声明：感谢本文参考资料作者，文中观点仅供参考，不恰当之处还望包涵指正，资料内容侵删。

作者丨武瑾嵘