【导读】

本篇文章摘录并翻译自：Multifunctional scaffolds for bone repair following age-related biological decline: Promising prospects for smart biomaterial-driven technologie，点击“阅读原文”查看原文链接。由于篇幅有限，译文分为上下两篇推送。在《与年龄相关的生物衰退骨修复多功能支架：智能生物材料驱动技术的前景广阔（上）》中，我们整理了与“智能生物材料概述”相关的内容。本文为余下章节翻译，包括无细胞多功能生物活性材料在调节老化骨修复和衰老骨修复中的应用，以及无细胞多功能自主生物材料在调节老年骨骼修复中的未来应用。

【无细胞多功能生物活性材料在调节老化骨修复中的应用】

嘌呤能信号是一种由嘌呤核苷酸和核苷（如腺苷和三磷酸腺苷（ATP））介导的细胞外信号传导。衰老中往往伴随着细胞外腺苷生成和信号传导的上调或下调，从而导致细胞和组织功能下降。近年来，嘌呤能信号在骨代谢和骨调节中的作用逐渐引起人们的关注，如磷酸钙（CaP）和羟基磷灰石（HA）（Ca10(PO4)6(OH)2），由于其与骨的化学成分和结构非常相似，因此是外科手术修复大面积缺损常用的合成生物支架。

现有知识表明腺苷对骨再生和缺损愈合的贡献是多方面的。腺苷在细胞内和细胞外均可产生，能够对缺氧、炎症和败血症等信号做出反应，如在未受压组织中其含量约为 1μM，而在败血症患者中约为4-10 μM。当组织受伤时，ATP 会从细胞中释放出来，并通过 CD39（一种将 ATP 催化为单磷酸腺苷（AMP）的酶）和CD73（一种将AMP去磷酸化为细胞外腺苷）的连续作用代谢为腺苷。局部产生的 ATP 已被证明在成骨细胞、破骨细胞、脂肪细胞和软骨细胞的分化和功能中发挥重要作用。

2、骨骼老化与腺苷

现有的研究强调了腺苷在骨愈合和修复中的关键作用，但未能说明其在衰老过程中的作用，因此需探究腺苷的使用能否促进老年人的骨修复。衰老伴随着细胞外腺苷产生和信号传导的上调/下调来影响老年鼠的骨密度，以及与年龄相关的大脑、代谢和心脏功能的下降，以及肌肉力量、T细胞表达和多形核中性粒细胞（polymorphonuclear neutrophil , PMN）的衰老。

到目前为止，多个团队的研究结果证实了腺苷信号对骨髓间充质干细胞（bone marrow-derived mesenchymal stem cells , BMSCs）、成骨细胞、脂肪细胞、软骨细胞、破骨细胞和单核细胞的活性和功能的作用，同时随着年龄的增长腺苷信号的变化对骨骼修复和再生反应产生负面影响。免疫学与骨骼修复之间的关系也被发现，如T细胞和中性粒细胞在整个骨骼修复过程中发挥着复杂且多样的作用。因此，年龄引起的腺苷信号下降可能通过改变骨免疫调节效应间接影响修复效果。

【无细胞多功能生物反应性材料在调节衰老骨修复中的应用】

生物反应材料是指能够可逆地改变其一种或多种功能或结构特性，以对抗外来刺激，或对内部刺激做出反应，施加的刺激可以是物理刺激（如温度、光、电或磁场）、化学刺激（如pH、ROS、酶）或机械刺激（如应力或应变）。后续主要讨论创新的压电和光热多功能生物反应支架在骨组织工程中的作用，特别是在老年人中的应用。

1、压电支架

针对促进老年患者缺损部位骨修复的缺口，一种很有前景的方法是开发创新型压电支架。胶原蛋白是肌肉骨骼组织的主要成分，被认为是其固有压电特性的主要原因。胶原蛋白结构由极性六角形结晶单元和多个等效取向的胶原蛋白纤维组成，可对机械负载产生集体、内聚的压电响应。

（1）老化骨与压电

在健康条件下，人体内内源性电荷流表现为稳定或缓慢变化的梯度。但是当质膜或紧密连接遭到破坏时局部电流明显增加（流出值为 1-10 μA/cm2），使附近的细胞暴露在一个相对较强的电场（范围在40到200 mV/mm 之间）中，并朝向受损方向发展，因此，生物电在传递信息的同时可能也会造成组织的生长或损伤。在本综述中，操纵 Vmem （局部电流），进而操纵骨骼的电子特征，可能是促进衰老生物体内组织修复的一种新方法。【组织再生与 Vmem的变化直接相关，而 Vmem 控制着细胞周期、死亡、分化等常见过程，细胞骨架组织、细胞相互作用和细胞运动等常见过程，骨生成、神经发生以及血管生成等常见过程，这些过程在衰老过程中都会发生改变】

（2）压电支架与骨修复

尽管非活性支架具有治疗优势，但在衰老患者骨缺损修复中其无法产生和传递原生骨内现有的生物电信号，因此，在很大程度上干扰了骨修复所需的生理信号通路。相比之下，电活性支架通过模拟和传递天然生物电势和梯度对骨修复提供所需要的电信号。压电材料通常被分类为压电聚合物或陶瓷，既可以单独使用又可以作为复合材料使用，如图所示。

图. 压电支架在老龄人口骨修复中的前景。[A] 在健康条件下，原生生物电信号调节电流、细胞周期、细胞死亡、分化、细胞骨架组织、细胞间相互作用、运动和形态形成。与年龄相关的再生能力下降与细胞机械反应中的Vmem（细胞膜电位）依赖性变化相关，这些变化包括胶原蛋白内的压电性水平、离子表达、通量和运输、线粒体容量和电荷、细胞衰老增加以及有丝分裂活动减少。[B] 重建健康的生物电可能解决老年人群中骨骼转换和修复不足的挑战。压电材料包括聚合物、陶瓷或复合结构；施加机械载荷会导致结构变形和离子或电荷的不对称偏移，从而在不需要电极或电池的情况下产生电力；电刺激增强血管生成、神经生成、成骨和软骨生成，同时抑制破骨细胞生成。

2、光热疗法

光热疗法（Photothermal therapy , PTT）是一种很有前景的辅助治疗方法，可提高手术治疗的效果，促进新骨形成，避免复发，因此非常适合用于老年人。光热疗法将光能转化为热能，当41-45◦C 的高温对准肿瘤细胞时，随之而来的高热可消融肿瘤细胞。其通常与化疗结合使用，研究发现 PTT 能增强周围肿瘤细胞对化疗药物的吸收，这是由于高温增加了血管的通透性，从而增加了流向肿瘤部位的血流量，改善了缺氧状况，同时增加了化疗药物的可用性，从而加快了整体治疗效果。

（1）老化骨与光热疗法

有研究发现PTT 可通过上调热休克蛋白（HSP）HSP47 和 HSP70来促进骨再生（这两种蛋白在胶原形成过程中发挥着关键作用）。此外，PTT和热疗均可促进单核细胞向促进愈合的M2巨噬细胞表型极化，从而调节炎症并促进骨再生。

（2）支架、光热疗法和骨修复

薛等人开发了一种多功能三维打印方法，能够增强支架的生物活性和智能输送能力，团队设计了一种硫酸铜（CuS）纳米粒子-PEG 水凝胶包覆的三维硬 PCL 支架（CuS-PEG-PCL），能够提供稳定的弹性和优异的机械性能，如图所示。其中，PCL 支架提供了机械支撑，而 CuS 纳米粒子与 PEG 水凝胶交联后则具有柔软的弹性和 PTT 特性。当暴露于 1064 纳米的近红外时，储存在支架中的地塞米松磷酸钠可控地释放出来，促进成骨分化，此外，42 ◦C 的温度也能促进 BMSCs 的成骨分化，在体内大鼠胫骨缺损模型中测得的骨再生效果更佳。

图. 利用近红外技术制备具有软硬混合结构的多功能 CuS-PEG-PCL 支架用于骨再生

【无细胞多功能自主生物材料在调节老年骨骼修复中的未来应用】

这里自主的合成生物材料是指那些能够通过适应环境提供精确的支架活动，其在形态和功能上可能与生物物质无异，既能适应健康的再生环境，也能在检测到疾病或疾病进展时参与其中。因此，这些复杂的合成支架有望最大限度地提高疗效，同时实时应对疾病，从而保持健康细胞的功能和患者的健康质量。在这些多功能自主生物材料中氧化铈纳米粒子（CeONPs）是一个新兴的研究领域，其潜在的用途如下图所示。

图. 具有特定分子足迹和表面动力学的CeONPs在未来的潜在用途，这些CeONPs颗粒能够根据骨缺损内的生理环境（如抗炎、抗菌、促骨生成和促血管生成）调整其自给自足的修复生物活性。PVD：物理气相沉积，CVD：化学气相沉积

本综述介绍了交互式智能支架的四种程度，重点介绍了具有生物活性、生物响应性和潜在自主能力的新兴生物材料。虽然这些生物材料尚未在临床前老化模型中进行测试，但通过其作用机制和模式，作者认为这些技术在加强老年人群骨修复领域具有潜在的应用。

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